潘欣/李腾/李爱玲团队揭示线粒体应急供能选择性支撑药物奖赏与复吸

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Nat Neurosci：给成瘾“断供”！潘欣/李腾/李爱玲团队揭示线粒体应急供能选择性支撑药物奖赏与复吸/ C4 `+ J% w: ~$ ?
来源：iNature 2026-09-13 09:519 M; N& m6 a6 z! y
该研究鉴定了一种选择性促进成瘾相关多巴胺释放和行为的生物能量学机制。5 D9 j" H  x+ b
成瘾物质劫持大脑的奖赏系统，驱动病理性多巴胺激增，这是强迫行为和成瘾的基础。然而，直接靶向多巴胺信号进行治疗存在干扰自然奖赏过程的风险。) }8 R) R; U  x. u3 V4 |2 e
2026年9月2日，北京南湖实验室潘欣，李腾和李爱玲共同通讯在Nature Neuroscience在线发表题为“Mitochondrial calcium influx-driven bioenergetics selectively enable drug addiction”的研究论文。该研究鉴定了一种选择性促进成瘾相关多巴胺释放和行为的生物能量学机制。阿片类药物和甲基苯丙胺（而非自然奖赏）通过线粒体钙单向转运体（MCU）在伏隔核多巴胺能末梢中诱导线粒体钙（Ca²⁺）内流。
' ?9 G" L! T2 E1 d光遗传刺激揭示，这种线粒体Ca²⁺内流仅在高强度多巴胺能神经元激活期间发生。这种Ca²⁺内流驱动快速的ATP产生，补偿神经元过度活动引起的能量不足，并维持持续的多巴胺释放。多巴胺能神经元中MCU的遗传缺失或药理学抑制可选择性地减少药物诱导的多巴胺释放，并预防成瘾行为，同时保留自然奖赏处理。这些发现揭示了一种独特的线粒体生物能量学机制，该机制是药物奖赏的基础，并提出了MCU作为成瘾治疗的治疗靶点。8 U$ T3 w2 t& i$ h" f
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大脑的奖赏系统支配着动机和生存相关行为。该系统的核心是中脑边缘回路，特别是从腹侧被盖区（VTA）到伏隔核（NAc）的多巴胺能投射，这些投射介导奖赏处理。自然奖赏，如进食或社交互动，触发适度的多巴胺释放，诱导愉悦和动机行为。成瘾物质劫持该系统，引起病理性多巴胺升高和强烈的欣快感，从而启动药物奖赏和正性强化，进一步强化药物寻求行为并巩固成瘾相关记忆。这种失调驱动成瘾——一种具有严重健康和社会后果的慢性疾病。由于复杂的神经生物学、遗传、心理和社会因素，开发有效的成瘾治疗方法具有挑战性。通过受体拮抗剂直接靶向多巴胺在临床前模型中可抑制成瘾行为。然而，这种策略会干扰自然奖赏处理并引起不良反应，包括抑郁样症状和运动障碍。因此，更好地区分病理性持续多巴胺释放与生理性释放的机制对于开发选择性成瘾疗法至关重要。+ X& p- q5 n. a
大脑依赖于严格调控的能量代谢来维持神经活动。突触传递是高度耗能的，由持续的突触囊泡循环驱动。该循环需要大量ATP来为神经递质的运输、合成、包装和释放提供能量。虽然神经递质释放的初始、瞬时阶段可由局部糖酵解支持，但持续的突触活动依赖于突触前氧化磷酸化。为满足这一需求，线粒体在突触前富集以供应ATP，特别是在支持起搏活动、爆发性放电和神经递质释放的多巴胺能神经元中。成瘾药物，如阿片类药物，触发多巴胺能过度激活和强烈的多巴胺释放，在突触前末梢施加大量且持续的生物能量学应激。与此一致，临床影像学研究显示，在急性药物暴露和线索诱导的渴求状态期间，奖赏相关脑区的能量使用增加，反映了成瘾中升高的能量需求。鉴于线粒体在支持持续神经活动中的核心作用，一个关键问题是突触前线粒体如何适应成瘾药物诱导的这种持续代谢需求。
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图1.线粒体钙内流是药物诱导多巴胺释放所必需的（摘自Nature Neuroscience ）/ v5 a: @4 `9 f4 G2 w1 R
Ca²⁺信号在调节神经元功能（包括兴奋性、突触传递和可塑性）中发挥关键作用。除了在神经元信号传导中的作用外，Ca²⁺也是线粒体能量代谢的关键调控因子。作为一种高阈值开关，线粒体钙单向转运体（MCU）对Ca²⁺的内在亲和力较低，因此以浓度依赖性方式被激活。因此，只有在胞质Ca²⁺显著升高时，Ca²⁺才通过MCU进入基质，以激活三羧酸循环中的关键脱氢酶并促进ATP产生。这种机制使得MCU介导的能量供应能够快速响应急性高能量需求，如在有丝分裂和胰岛素分泌中所见。除MCU外，Ca²⁺还协调辅助代谢通路（如苹果酸-天冬氨酸穿梭）以优化黑质致密部多巴胺能神经元的ATP输出。在本研究中，作者聚焦于NAc中的多巴胺能末梢，在此作者显示只有某些成瘾物质（而非自然奖赏）触发MCU介导的线粒体Ca²⁺进入，这提供了成瘾相关多巴胺释放和成瘾行为强化所需的能量。这些发现揭示了成瘾相关多巴胺信号传导背后的生物能量学机制，并突显了MCU作为潜在治疗靶点。
9 A( M' }# i7 @" X& e( g' G% A2 \参考消息：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02421-x4 E- I  G+ G5 ^) O# u! E* v0 U% @

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