费嘉/聂红首证小檗碱为天然分子胶降解HIF1α，以铁死亡击破不依赖BCR-ABL1耐药

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Cell子刊：暨南大学费嘉/聂红首证小檗碱为天然分子胶降解HIF1α，以铁死亡击破不依赖BCR-ABL1耐药
$ y' p5 p1 Q# W& |) r7 ?1.        慢性髓系白血病（CML）
, H/ V4 d4 A, _4 u4 _. m( q2.        天然分子胶降解剂BBR. J+ T) f& `% u  h) y
3.        HIF1α+ E0 L" q% i7 x7 I6 E1 u
来源：iNature 2026-09-15 16:43, ^1 A: ^) C+ R) x* L4 P; _: J5 c1 q
本研究发现不依赖BCR-ABL1的耐药细胞存在氧化应激易感特征，并证实天然分子胶降解剂BBR可通过介导HIF1α泛素化与降解靶向该特征，升高ROS进而诱发铁死亡。, R6 C4 r6 s$ J& Z' p
不依赖BCR-ABL1的耐药仍是慢性髓系白血病（CML）治疗中的一大难题。这类耐药细胞基础ROS水平显著升高，形成可被利用的治疗薄弱点。
+ N4 R4 S; P( Z- g9 m1 i2026年9月8日，暨南大学费嘉、聂红共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Berberine, a natural molecular glue degrader, overcomes CML resistance via TRIM28-mediated HIF1α ubiquitination and subsequent ferroptosis的研究论文。' n4 p, N. z) f  y  E! p. G1 _0 \- }9 `
本研究证实小檗碱（BBR）可作为天然分子胶降解剂靶向缺氧诱导因子1α（HIF1α），以此靶向该治疗薄弱点。BBR可在E816位点直接结合HIF1α，稳定其与E3泛素连接酶TRIM28的相互作用，进而促进HIF1α发生K48连接型泛素化修饰。
6 b6 J! G6 ?8 {4 ^& j4 g2 i/ Q9 EHIF1α降解可在转录水平抑制PDE4D表达，造成cAMP蓄积并激活xCT通路，最终耗竭谷胱甘肽。同时BBR可上调MT1X、MT2A、SLC30A8的mRNA表达，诱导金属硫蛋白介导的金属离子稳态失衡，螯合Cu²⁺/Zn²⁺并抑制SOD1活性。- [5 C  \8 l- _# g, Q4 s
上述效应协同上调ROS水平，诱导铁死亡，在体内外模型中均可克服不依赖BCR-ABL1的耐药。
3 G4 c6 l# I- L; K; x& b8 _( z% I* z综上，本研究发现不依赖BCR-ABL1的耐药细胞存在氧化应激易感特征，并证实天然分子胶降解剂BBR可通过介导HIF1α泛素化与降解靶向该特征，升高ROS进而诱发铁死亡，为克服不依赖BCR-ABL1的耐药提供全新治疗策略。' D- a. ?4 e) I" o

4 K$ E: s0 c$ H6 k2 ACML是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其分子标志为费城染色体（Ph），由t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成，产生BCR ABL1融合基因。BCR ABL1癌蛋白具有组成型激活的酪氨酸激酶活性，驱动CML发病。目前缺少可广泛应用的针对BCR ABL1非依赖性耐药的靶向方案，这也是治愈CML的最后一道障碍。该难题要求靶向BCR ABL1非依赖性耐药相关的治疗薄弱点。/ Z2 v9 f* ~) F2 c5 o6 B' N9 s6 T0 y
活性氧（ROS）稳态失衡是耐药细胞的治疗薄弱点。无论是否经TKI处理，白血病干细胞（LSCs）与白血病祖细胞（LPCs）均会蓄积高水平ROS以及氧化性DNA损伤。伊马替尼无法降低这类难治细胞内的ROS。/ P, \0 |5 T7 H# H. Y+ @( l
与之相符，本研究构建的BCR ABL1非依赖性耐药模型（K562 IMR/KCL22 IMR）ROS水平升高。本研究利用“氧化应激易感窗口”，即细胞本底ROS已经接近细胞毒性阈值这一状态。精准调控氧化还原平衡，具体为加重氧化损伤同时削弱抗氧化防御，可使耐药细胞走向不可逆损伤。该研究现状凸显了靶向ROS介导耐药的核心调控分子的必要性。; {7 |; E0 V! `
HIF1α是连接异常ROS信号与多药耐药的核心枢纽。疾病进展过程中，CML骨髓微环境缺氧程度加剧，促进白血病细胞播散与耐药。临床上，复发CML患者骨髓HIF1α表达升高，且与不良预后相关。功能层面，HIF1α通过以下两点维持耐药细胞/LSCs的氧化还原伪稳态并促进其存活。3 m( L: S$ n) i# z- U- w- K
LSC移植模型中HIF1α过表达会提升复发风险，而耐药微环境又可稳定HIF1α，形成自我强化的耐药环路。已有研究证实，HIF1α是多种耐药肿瘤可干预的治疗靶点。目前尚无直接靶向HIF1α的抑制剂获批上市。因此，能够诱导HIF1α降解的药物是克服CML耐药极具前景但尚未充分探索的研究方向。/ s( V" ^/ ]* P! f8 h. B8 H3 C
尽管已有上述认知，目前仍没有可直接诱导HIF1α降解的小分子药物获批用于CML治疗。本课题组前期通过生物分子相互作用传感（Biocore）筛选发现，小檗碱（BBR）可潜在结合HIF1α。BBR是来源于黄连与黄柏的异喹啉类天然生物碱，已被证实具备抗肿瘤活性。. ^' z0 w/ A- Z
上述两味中药是复方黄连解毒汤的主要组分，BBR为该复方的活性成分。既往研究发现BBR能够升高耐药细胞的ROS水平，但具体作用机制尚不明确。据此研究提出假设：BCR ABL1非依赖性耐药细胞存在由HIF1α维持的氧化还原易感窗口；BBR靶向降解HIF1α可打破该平衡，在耐药细胞中选择性诱发铁死亡。
; D9 L. R5 g2 u( U( H靶向蛋白降解（TPD）技术是近年药物研发领域的革命性突破。其中，“分子胶”化合物能够促使E3泛素连接酶与靶蛋白发生邻近接触，触发靶蛋白泛素化并发生降解。尽管该领域前景广阔，但仍存在核心瓶颈：分子胶的发现很大程度依赖偶然发现，因此每一个经实验验证的分子胶先导化合物都尤为珍贵。( I" O3 h5 I& l5 m3 a* U" o$ a7 Y

) U+ O6 b: q% j" V3 \  T图形摘要（摘自Cell Reports ）
! X' n% h$ ?, s2 N- n虽然已有证据表明BBR可升高ROS，但BBR克服BCR ABL1非依赖性耐药的确切分子机制，尤其是其与HIF1α靶向作用之间的关联，尚未得到充分阐释。本研究旨在探究BBR是否通过直接靶向并降解HIF1α、上调ROS，进而克服CML的BCR ABL1非依赖性耐药。
4 ~6 m, s  U% Y; t. G  s9 S本研究综合运用SPR、分子对接、CoIP MS、染色质免疫共沉淀测序（ChIP seq）以及系列功能学实验，阐明BBR直接结合HIF1α，继而引发TRIM28介导的K48位泛素化与蛋白降解，并经由下游PDE4D最终诱导铁死亡。
+ }0 ]) a8 R7 l/ ?# ]2 a该研究不仅发现天然分子胶BBR，还创新性提出“靶向氧化还原枢纽”的治疗策略，为攻克CML中BCR ABL1非依赖性耐药这一最终难题提供新的治疗思路。$ g" d2 d* S3 F% t, a
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117889
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