慢性疼痛为何挥之不去？科学家在神经节里揪出"幕后黑手"

yinfuhua

Sci Signaling：慢性疼痛为何挥之不去？科学家在神经节里揪出"幕后黑手"' `. x: ^* h0 v) `3 X
1.        RGS4/ h, A: S; h; g- v! R  t
2.        小鼠$ L8 w, ^3 t, L7 b& F
3.        单核RNA测序, g& ^1 J8 b7 C: r9 \
4.        背根神经节
% ?1 y/ q1 ~  f, k. a1 |+ j: k: a2 K来源：生物谷原创 2026-10-16 11:55
! ~5 A# k# K# q科学家们通过研究在外周感觉神经节中发现了一个关键蛋白RGS4，其就像一只不肯松手的手，持续按住疼痛的"敏感开关"。
% n, i. W+ @3 o  I慢性疼痛是全球范围内最主要的致残原因之一，流行病学数据显示，约20%的成年人正在经历某种形式的慢性疼痛，其中相当一部分由外周神经损伤、化疗、糖尿病或术后并发症引起。这类疼痛的棘手之处在于，它往往在最初的损伤愈合后依然持续存在，甚至愈演愈烈。现有药物中，阿片类镇痛效果虽强却伴随成瘾风险，加巴喷丁类药物和抗抑郁药对相当比例的患者无效；更根本的问题在于，目前多数治疗只是"关小音量"，而非"拔掉音源"，科学家一直在追问：急性疼痛究竟是如何变成慢性疼痛的？5 |. r( o9 B$ S' A; E2 M
近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“The Gα-interacting protein RGS4 in dorsal root ganglia maintains molecular and behavioral maladaptations in murine pain models”的研究报告中，来自波士顿大学等机构的科学家们通过研究在外周感觉神经节中发现了一个关键蛋白RGS4，其就像一只不肯松手的手，持续按住疼痛的"敏感开关"。
$ v; a6 X, z9 Q% _6 rRGS4全称"G蛋白信号调节因子4"，是一种能与Gα亚基相互作用的蛋白，参与调控多种G蛋白偶联受体（GPCR）的功能。GPCR是细胞表面最庞大的受体家族，也是众多镇痛药物的作用靶点；此前已知，神经损伤后GPCR信号的变化会提高神经元敏感性，但具体是谁在背后推波助澜，并不清楚。; g( Y- Z4 {6 m
这项研究把目光聚焦在背根神经节（DRG）—脊髓外侧的感觉神经元聚集地，相当于疼痛信号进入中枢的"第一道关卡"。研究人员发现，在雄性及雌性小鼠中，无论是外周炎症、化疗、组织损伤还是神经损伤，都会导致DRG中Rgs4表达升高。更关键的是，RGS4是维持慢性疼痛状态所必需的。当研究人员在Mrgprd阳性的非肽能C纤维中敲除Rgs4时，多种急性和慢性损伤模型中的感觉过敏都得到了缓解，而正常的急性痛觉反应却不受影响。这意味着，RGS4管的是"疼痛是否持续"，而不是"疼不疼"本身。- I6 L5 G# V9 n$ n9 |5 Q6 D
) p7 i$ P+ x1 \0 J0 W
文章中，研究人员还进一步揭示了RGS4的作案手法，它对DRG过敏的促进作用，是通过干扰本应促进恢复的机制实现的。具体来说，RGS4会与另一个Gαi结合蛋白GINIP展开竞争，而GINIP是神经抑制性GABAB受体下游信号的重要一环。GABAB受体激活后本应抑制神经元过度兴奋，起到"刹车"作用。当RGS4增多，它把GINIP挤开，GABAB受体的抑痛信号就被削弱，感觉神经元便持续处于高度敏感状态。对基因修饰小鼠的分析表明，RGS4与GINIP之间的失衡，是感觉过敏和慢性疼痛状态得以维持的重要原因。8 R  |; }; e+ U7 ^2 ]
为了捕捉更精细的分子变化，研究人员对长期外周神经损伤小鼠的患侧腰段DRG进行了单核RNA测序。在Rgs4敲除小鼠从机械性过敏中恢复后，他们识别出特定细胞亚群的基因表达改变，其中就包括Mrgprd阳性纤维中编码GABAB受体的Gabbr2。这为RGS4–GINIP–GABAB这条通路提供了直接的转录层面证据。
( \$ F( y3 q+ Y- e6 aVenetia Zachariou教授指出，疼痛之所以变成慢性，原因之一可能是感觉神经自身发生了分子层面的改变，使它们异常敏感。降低RGS4活性，动物模型就能从异常疼痛敏感性中恢复；而增加RGS4，则会让原本未受伤的模型也变得更怕痛。更重要的是，控制慢性疼痛维持的关键分子在人类神经组织中同样表达，提示RGS4在人体中可能以类似方式工作。
# B. F( Q3 S9 x这项研究的临床意义在于方向上的转变，Zachariou表示，与其在疼痛已经慢性化之后简单地掩盖它，不如开发能中断疼痛持续存在的生物学过程的疗法。由于所鉴定的通路可以在大脑和脊髓之外的感觉神经元中加以操控，这就为开发更具靶向性、同时可能减少中枢神经系统副作用的治疗提供了一定的机会。（生物谷Bioon.com）
( j  E! o( R2 E& s7 \, D+ f参考文献：
. y$ j" _7 X2 k: BRandal A. Serafini,Bruno Giotti,Alex Luebbers，et al. The Gα-interacting protein RGS4 in dorsal root ganglia maintains molecular and behavioral maladaptations in murine pain models, Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.aed7175
" Q4 |# W; j: L9 [, R/ `$ x+ k- F