免疫细胞的代谢开关，复旦大学卢春来等团队发现UPP1把促炎变成促瘤

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Sci Adv：免疫细胞的代谢开关，复旦大学卢春来等团队发现UPP1把促炎变成促瘤
8 |2 g- X- N% h- Y% `5 C; v1 ^' x  y1.        尿苷磷酸化酶1（UPP1）* Z  b! `' q4 l* r
2.        TME非恶性细胞
" [( I/ l1 X2 D! ]3.        肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）- _9 V/ {6 @. k
来源：iNature 2026-11-02 16:39
8 Q, l% `+ }5 q5 q  ~作者的发现揭示了UPP1在非恶性免疫群体中先前未被充分认识的作用，并确立其为TME中的关键免疫介质，为增强抗肿瘤免疫提供了潜在有前景的治疗靶点。4 X8 x: |, ^% v5 E% C+ b6 k
尿苷磷酸化酶1（UPP1）最近作为一种代谢调节因子出现，在肿瘤细胞生物学中具有关键作用。然而，其在肿瘤微环境（TME）非恶性组分中的表达模式和功能意义仍很大程度上未被探索。* P3 ~* r5 U, M% H1 e; A
2026年10月14日，复旦大学卢春来，葛棣和西安交通大学李国平共同通讯在Science Advances 在线发表题为Macrophage- or neutrophil-expressed UPP1 drives tumor growth and immune suppression in the tumor microenvironment的研究论文。该研究进行了全面的泛癌单细胞转录组分析，揭示UPP1不仅在肿瘤细胞中高表达，还在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞（TANs）中高表达。
- J6 E) p3 F% l2 a# f- q: v在临床上，TAMs和TANs中的UPP1表达与多种癌症类型的不良预后和免疫治疗反应减弱相关。在机制上，UPP1上调可能由NF-κB信号驱动。在功能上，UPP1将巨噬细胞重编程为促肿瘤表型，其特征为糖酵解增强、ATP-腺苷信号激活以及免疫抑制性细胞因子如粒细胞集落刺激因子产生增加。' \  p" Y/ ]9 B; J$ V4 f; C6 i
在中性粒细胞中，UPP1还支持TAN极化，影响中性粒细胞胞外诱捕网释放，并促成广泛的免疫抑制重塑。在体内，靶向巨噬细胞或中性粒细胞中的UPP1重编程免疫景观并抑制肿瘤进展。
# I! s$ j, y+ T7 e: m总之，作者的发现揭示了UPP1在非恶性免疫群体中先前未被充分认识的作用，并确立其为TME中的关键免疫介质，为增强抗肿瘤免疫提供了潜在有前景的治疗靶点。! v; o2 i0 G' E, P6 z4 J- \
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尿苷磷酸化酶1（UPP1）是一种参与嘧啶补救途径的酶，催化尿苷可逆转化为尿嘧啶和1-磷酸核糖。虽然最初因其在尿苷稳态和核苷酸代谢中的作用而被表征，但越来越多的证据表明UPP1表达改变与肿瘤进展和癌症相关生物学过程有关。% ]) L8 X5 C( J; w) F
UPP1表达升高与多种癌症类型（包括肺癌、甲状腺癌和胰腺癌）的肿瘤侵袭性、不良预后和代谢抑制剂敏感性改变相关。值得注意的是，Nwosu等人和Skinner等人的研究表明，UPP1介导的尿苷分解代谢提供进入糖酵解的核糖衍生中间体，在葡萄糖限制条件下提供替代能源。这种代谢灵活性使肿瘤细胞能够在营养剥夺的微环境中维持增殖。此外，作者先前的研究揭示UPP1上调促进免疫抑制性细胞因子如转化生长因子–β1（TGF-β1）的产生并增加PD-L1表达，从而促成肿瘤免疫逃逸。
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图1.巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞中UPP1表达与预后和治疗的相关性（摘自Science Advances）
/ T1 ^2 N! j$ W9 W0 i- t' C尽管UPP1的功能作用主要在肿瘤细胞中被研究，但积累的证据表明其表达不限于恶性区室。先前的研究已报道在非肿瘤细胞类型如巨噬细胞中可检测到UPP1水平。Whyte等人最近的工作表明，中性粒细胞来源的UPP1通过尿嘧啶驱动的免疫抑制和细胞外基质重塑促进转移定植，突出其更广泛的微环境作用。3 u% U2 q4 \* t4 r% t6 L
一致地，作者先前的泛癌转录组分析揭示UPP1表达与各种免疫细胞群体，特别是巨噬细胞和中性粒细胞之间的强关联。这些发现暗示UPP1可能在肿瘤微环境（TME）中具有更广泛的免疫学相关性。然而，UPP1在这些非恶性细胞中表达的生物学意义仍知之甚少，值得进一步研究。" ]0 Q1 w' o; z7 D& x
在本研究中，作者旨在研究UPP1在非肿瘤细胞中的表达模式和生物学意义。使用泛癌单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，作者全面分析了UPP1在不同细胞群体中的表达。作者发现UPP1主要表达于巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞。值得注意的是，巨噬细胞和中性粒细胞中的UPP1表达在多种肿瘤类型中表现出一致的预后相关性，提示其在TME中的潜在功能重要性。
' m4 h9 I7 y& |- C7 \9 z3 Q在机制上，作者发现巨噬细胞和中性粒细胞中的UPP1表达可由缺氧刺激或肿瘤细胞共培养诱导。在两种情境中，UPP1上调均通过NF-κB信号通路的激活介导。在功能上，巨噬细胞中UPP1过表达驱动向促肿瘤表型的转变，其特征为包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在内的促肿瘤因子分泌升高。
# y+ _6 ^& K! v, ZUPP1介导的G-CSF上调依赖于腺苷受体信号，后者进而增强肿瘤细胞增殖。类似地，在中性粒细胞中，UPP1的条件性缺失损害其向肿瘤相关中性粒细胞（TAN）样表型的极化。体内实验进一步证明，调节巨噬细胞或中性粒细胞中的UPP1表达显著改变TME的免疫组成并影响肿瘤进展。
* Z; W7 K) ?0 J/ L& f5 h. d总之，作者的发现鉴定UPP1作为TME非恶性细胞中的关键肿瘤支持性调节因子，并揭示其在肿瘤细胞经典作用之外促进肿瘤进展的先前未被认识的机制。7 M  j' _) ]( j# o2 f  C
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea87981 b, k* ]' L, [- b: q7 w
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