港中文大学黄永德等发现PD-L1不只是肿瘤免疫刹车，它还是血管内皮的“代谢-增殖开关”

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PNAS：香港中文大学黄永德等发现PD-L1不只是肿瘤免疫刹车，它还是血管内皮的“代谢-增殖开关”0 R, l% G- ?; f, Y* a; a# p0 M) R# y
1.        程序性死亡配体-1（PD-L1）
# ~* q; @: a2 M6 i+ _: |0 d2.        血管内皮细胞（ECs）8 ~% |3 W/ F! b. K) m+ D7 R
3.        血管稳态
  r8 V7 J2 l0 i6 c& ]% A来源：iNature 2026-11-11 15:10" m6 E: ~& ]4 A) f8 ~3 D
作者揭示了内皮细胞PD-L1如何促进血管稳态，提示其在维持细胞更新中的病理生理学重要性。0 \0 p% n8 t6 o; H+ n
程序性死亡配体-1（PD-L1）是一种在血管内皮细胞（ECs）中表达的免疫检查点蛋白。与癌症不同，关于内皮细胞PD-L1与代谢综合征及其血管并发症之间关系的研究仍较少。例如，其调控机制和内在功能尚不清楚。, V/ I, g/ h8 k* i& w
2026年10月29日，香港中文大学黄永德独立通讯在PNAS在线发表题为Intrinsic function of leptin receptor–regulated endothelial PD-L1的研究论文。该研究发现，在雄性小鼠中，内皮细胞PD-L1受瘦素受体信号调控。具体而言，内皮细胞PD-L1的表达受瘦素抵抗影响。7 I* U! ]+ E. Y. a
瘦素受体缺失会通过翻译后降解导致血管内皮细胞PD-L1下调。为阐明内皮细胞PD-L1的基本作用，分别在人内皮细胞和动物模型中采用RNA干扰和条件性敲除技术。沉默或删除内皮细胞PD-L1表达会因RAS/MAPK通路失活而延缓细胞周期进程和增殖。在肥胖状态下，内皮细胞PD-L1缺失会损害内皮细胞更新并加重血管功能障碍。
% x, m5 p6 O8 h& \3 |/ X' C, J5 e, |总体而言，作者揭示了内皮细胞PD-L1如何促进血管稳态，提示其在维持细胞更新中的病理生理学重要性。
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微血管和大血管并发症是肥胖等代谢综合征导致死亡和残疾的主要原因，给全球带来社会经济负担。内皮细胞（ECs）构成血管最内层的单层内皮。在病理状态下，内皮细胞暴露于与肥胖相关的心代谢危险因素。为补偿细胞损伤，内皮细胞通过自身增殖进行更新，以完成血管修复。3 b- L% s$ K! w. K
在动脉粥样硬化进展过程中，内皮细胞增殖增加仅见于病变部位。相反，内皮细胞更新受损会阻碍大血管的稳态恢复，进而推动严重病理改变。综上所述，内皮细胞的增殖能力在损伤后血管修复过程中对细胞更新具有重要作用。6 B1 }2 n( ^. q' j
程序性死亡配体-1（PD-L1；由CD274基因编码）是一种免疫球蛋白，在包括血管内皮细胞在内的抗原提呈细胞中组成性表达。在内皮细胞活化过程中，PD-L1表达上调，通过与程序性死亡蛋白-1（PD-1）结合促进T细胞耗竭。这种相互作用对于免疫应答的消退至关重要，尤其是在损伤和应激之后。
% p4 H) h% ?5 V- g! P) G7 l, `尽管肥胖与慢性代谢性炎症应激相伴，但关于PD-L1在血管内皮细胞中的调控及其作用仍知之甚少。在心血管危险因素中，脂肪因子瘦素可诱导体外培养的树突状细胞和癌细胞表达PD-L1。在生理状态下，由于脂肪量增加，高瘦素血症是肥胖个体的标志。
. n5 X& k1 C( v' P8 M- |: {血浆瘦素水平升高常使神经元和血管内皮细胞等外周细胞中的瘦素受体（LEPR）脱敏，称为瘦素抵抗。然而，在稳态和肥胖状态下，瘦素与内皮细胞PD-L1之间的关系仍研究不足。3 t* K1 }8 E2 c: a) x" o& \
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图1.图示PD-L1在内皮细胞中的调节和功能作用（摘自PNAS）
% G( }$ i7 a! i2 f在功能上，PD-L1主要通过调节免疫原性应答参与血管疾病。早期研究表明，在饲喂西方饮食的小鼠中，全身性敲除PD-1或PD-L1会促进致动脉粥样硬化性免疫和斑块形成。在临床环境中，PD-L1 的作用主要在接受免疫检查点阻断治疗的肿瘤患者中被研究，其中 3% 的患者因免疫过度激活而出现动脉粥样硬化和心肌炎等心血管不良事件。
. B4 R/ H5 K! \9 m7 J# @除免疫原性串扰外，PD-L1本身也能够以配体依赖或非依赖的方式对细胞过程进行内在信号传导。既往研究仅强调了内皮细胞PD-L1如何调节T细胞浸润和极化，但内皮细胞 PD-L1 也可能通过内在方式调节细胞反应，这一点在很大程度上仍不清楚。' l4 N6 t+ J0 a1 H. d8 @* B
在本报告中，作者研究了肥胖过程中内皮细胞 PD-L1 如何受到调控，以及内皮细胞 PD-L1 是否对细胞内网络进行信号传导。通过采用多种模型，作者证明内皮细胞 PD-L1 在翻译后水平受到 LEPR 信号的内源性调控。利用功能缺失方法，作者的研究结果显示，内皮细胞 PD-L1 以不依赖免疫的方式维持细胞周期进程和细胞增殖。总体而言，本研究揭示了内皮细胞PD-L1的调控机制及其功能重要性。
$ ~+ P. f* A& E( \0 b参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2609322123
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