北京大学蒋争凡团队发现钙离子是启动天然免疫的第二信号

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Mol Cell：STING要开两把锁：北京大学蒋争凡团队发现钙离子是启动天然免疫的第二信号, I, P. D/ U9 @
来源：iNature 2026-11-14 15:398 t3 s" m' o3 O4 {! B/ j
该研究表明胞质Ca2+被宿主细胞感知为即刻早期危险信号。
: i' v5 M$ _5 v7 O$ T0 q0 d$ ~宿主细胞中的钙释放对病毒感染和生存至关重要，破坏钙稳态的突变与患者慢性病毒感染或自身免疫疾病相关，然而钙（Ca2+）信号对干扰素基因刺激因子（STING）激活的生物学意义仍不清楚。3 K) E. j: N' I( L
2026年11月3日，北京大学蒋争凡独立通讯在Molecular Cell 在线发表题为“Ca2+ is an intracellular danger signal promoting STING activation”的研究论文。该研究表明胞质Ca2+被宿主细胞感知为即刻早期危险信号。病毒感染激活的Rho GTP酶和磷脂酶C-β（PLCβ）诱导ITPR介导的内质网（ER）Ca2+释放，而STING转位诱导TRPV2介导的ER Ca2+释放，两者均导致通过ORAI通道的钙库操纵性Ca2+内流（SOCE）。; n: B" n9 b, O. R5 R7 q
Ca2+内流激活钙调蛋白（CaM）依赖性蛋白激酶CaMKK和CaMK1D。活化的CaMK1D磷酸化STING，允许TBK1反式自磷酸化。抑制Ca2+信号或突变CaMK1D磷酸化STING的位点损害STING激活。一致地，Ca2+信号对小鼠针对DNA病毒的宿主防御很重要。这些结果支持STING激活的双信号模式，其中Ca2+-CaM-CaMKK-Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）级联不可或缺。
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许多刺激，包括感染，会触发细胞中的钙（Ca2+）释放，最初通过磷脂酶C（PLC）实现，其将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）转化为肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰甘油。PLCβ有四种同工型（β1–β4），具有不同的组织分布：PLCβ1和PLCβ3广泛表达，PLCβ2主要存在于免疫细胞中。PLCβ2和PLCβ3可被Rho GTP酶如Rac和Cdc42激活。IP3通过其受体（ITPR1–3）促进内质网（ER）释放Ca2+。胞质Ca2+水平进一步通过质膜上ORAI通道的钙库操纵性Ca2+内流（SOCE）升高，ER Ca2+耗竭后，ORAI通道在ER–质膜连接处与转位的ER Ca2+传感器基质相互作用分子（STIM1/2）相互作用。ORAI通道由三种蛋白（ORAI1–3）形成，其中ORAI1/3二聚体为大多数细胞所偏好。胞质Ca2+升高激活钙调蛋白（CaM），后者刺激CaM依赖性激酶，包括CaMKK、CaMKI、CaMKII和CaMKIV。其中，CaMKI和CaMKIV需要CaMKK上游激活。% l/ L& d! K2 [; ]  k1 k- e* |0 x
Rho GTP酶Rac和Cdc42基本上被所有病毒激活，因为病毒需要Rho GTP酶操纵细胞骨架以进行其进入、复制和出芽。尽管Rho GTP酶可激活PLCβ2和PLCβ3，并且病毒感染诱导Ca2+振荡，后者激活Ca2+/CaM依赖性激酶，但病毒触发的Ca2+释放是否作为宿主细胞的危险信号仍不清楚。$ T9 z: G: i0 @; T: _

* {& v) @1 C2 A  g- a& ~图1.全文总结图（摘自Molecular Cell ）9 p0 V& Y0 e5 a" e
环GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路是对抗微生物感染的先天免疫反应的核心。cGAS被DNA或感染后释放的Mn2+激活，产生2′3′-cGAMP。cGAMP结合并激活ER蛋白STING（ERIS或MITA）。STING转位至高尔基体和高尔基体来源囊泡，在那里与硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）相互作用并发生聚合，招募激酶TBK1，导致通过反式自磷酸化的TBK1激活。活化的TBK1磷酸化STING以创建IRF3的对接位点，IRF3在磷酸化后驱动I型干扰素（IFNs）和其他细胞因子的表达。
- y8 @" K; N1 y. K在此，作者证明Ca2+-CaM依赖性激酶级联对STING激活至关重要。病毒感染激活的Rho GTP酶触发IP3诱导的ER Ca2+耗竭，而STING转位激活TRPV2介导的ER Ca2+释放。两者均通过SOCE触发Ca2+内流，并随后激活CaM-CaMKK-CaMK。活化的CaMK1D与STING相互作用并磷酸化STING以促进TBK1激活。病毒感染诱导两步Ca2+释放。第一步不依赖cGAS，第二步依赖cGAS。STING转位诱导的、由胞质DNA激活的cGAS引起的ER Ca2+释放以及由此产生的Ca2+信号，对于无感染时的STING激活至关重要。这些结果揭示Ca2+作为一种促进STING激活的细胞内危险信号。3 Z' ~' a' v6 t8 Q: f) _( v
参考消息：" b+ q2 L) b+ \$ A4 B
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00713-6
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