A parallel circuit of LIF signalling pathways maintains pluripotency of mouse ES

张也行

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示范：
6 o" c$ a0 `. E! @" S/ d' w我对干细胞的表达调控和重编程很感兴趣，所以我就翻译一篇最近看的一篇关于LIF通路维持mESC多能性的文献：6 w$ }) w* ]- ?
期刊：Nature. 2009 Jul 2;460(7251):118-22- |. W- C7 n7 g! J8 i
标题：A parallel circuit of LIF signalling pathways maintains pluripotency of mouse ES cells( ?4 E4 l- x; ~' @; j
关键字： LIF signaling pathway; PI3K pathway; JAK-STAT3 pathway; mESC pluripotency;1 e+ S8 `$ D" S* p% M
作者：Hitoshi Niwa, Kazuya Ogawa, Daisuke Shimosato, Kenjiro Adachi
" B' D5 S3 _4 [- o0 l摘要：The cytokine leukaemia inhibitory factor (LIF) integrates signals into mouse embryonic stem (ES) cells to maintain pluripotency. Although the Jak–Stat3 pathway is essential and sufficient to mediate LIF signals, it is still unclear how these signals are linked to the core circuitry of pluripotency-associated transcription factors, consisting of Oct3/4 (also called Pou5f1), Sox2 and Nanog. Here we show that two LIF signalling pathways are each connected to the core circuitry via different transcription factors. In mouse ES cells, Klf4 is mainly activated by the Jak–Stat3 pathway and preferentially activates Sox2, whereas Tbx3 is preferentially regulated by the phosphatidylinositol-3-OH kinase–Akt and mitogen-activated protein kinase pathways and predominantly stimulates Nanog. In the absence of LIF, artificial expression of Klf4 or Tbx3 is sufficient to maintain pluripotency while maintaining the expression of Oct3/4. Notably, overexpression of Nanog supports LIF-independent self-renewal of mouse ES cells in the absence of Klf4 and Tbx3 activity. Therefore, Klf4 and Tbx3 are involved in mediating LIF signalling to the core circuitry but are not directly associated with the maintenance of pluripotency, because ES cells keep pluripotency without their expression in the particular context.
5 t# y! }# b4 z$ U9 N2 PPubmed链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/195718853 J$ W% ^3 g5 E" F9 i& c
翻译：细胞因子LIF将环境信号整合入小鼠胚胎干细胞（mESC）以维持其多能性。尽管Jak–Stat3信号通路对于LIF的传导即是充分的也是必要的，但是这些信号通路是如何与多能性相关的核心转录因子的调节通路建立连接的还不是很清楚，这些转录因子包括Oct3/4 (也叫Pou5f1), Sox2 and Nanog等。在这里，我们证明了LIF下游的两个通路是通过不同的转录因子与核心调控元件建立联系的。在小鼠的胚胎干细胞中，Klf4是主要被Jak–Stat3通路激活，随后Klf4优先激活Sox2，而Tbx3则更倾向于被肌醇-3-磷酸激酶（PI3K）-AKT通路和MAPK调节，并且Tbx3优先激活下游的Nanog。在没有LIF的条件下，导入的外源Klf4或者Tbx3也足以维持mES的多能性，同时维持Oct3/4的表达水平。值得注意的是在Klf4和Tbx3不表达时，Nanog基因的过表达也能使ES摆脱对LIF的依赖。因此，Klf4 和 Tbx3确实参与调节LIF信号通路和核心调控元件的连接，但不是直接参与多能性的维持，因为ES细胞能在他们不表达的特殊条件下维持其多能性。+ U: X( {- U0 F* A2 d0 F
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点评：我觉得这篇文章的贡献主要在于它建立了LIF和多能性相关的核心转录因子之间建立了联系。也就是说，它找到了我们常说的“missing link”。我们经常说mESC依赖LIF和BMP维持其多能性，但是多能性状态维持的直接执行者是Oct4，Sox2，Nanog等所谓的多能性相关的核心转录因子：3 @) A2 y- b9 M
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但是，如果你真的对这篇文献很感兴趣，仔细阅读这篇文献的研究方法的话，你就会发现，其实，这中间还有很对的missing links值得研究，比如活化的STAT3是如何与Klf4建立联系的，Klf4是STAT3直接的靶基因，还是需要一些bridges连接？, `5 R& I. B4 ]# L+ l
另外，LIF通路的作用远不止文献所描述的这些，LIF通路不仅激活多能基因，同时抑制分化相关的基因。因为，你仔细分析：LIF激活Sox2，Nanog ，Oct4等多能性相关的转录因子之后，ES细胞内有这样一个特性：多能性相关的转录因子的正反馈调节通路，也就是说Sox2，Nanog ，Oct4能维持其自身的表达。如果LIF的作用仅限于激活这些多能基因的话，那么LIF完成任务后就不再需要了，因为“孩子们都独立了”。但是，事实是培养基中必须不断加LIF才能维持未分化的状态。所以STAT3或许和多能性相关的转录因子的正反馈调节通路的维持以及以及分化抑制相关。这方面的研究也不是很多，也是值得研究的地方。8 Z; R" \/ x/ C
联系方式： QQ：631229385

细胞海洋

海洋注：本贴为干细胞之家——文献翻译活动示范贴。具体活动细则请参照：http://www.stemcell8.cn/thread-25515-1-1.html

stemcell8

没有原文啊》？

stemcell8

建议一下 希望翻译的有原文附上 这样大家看起来也方便得多

张也行

回复 4# stemcell8 , ~0 F9 {/ ]# \4 Y, [
4 T& \( s  I  m- S
有了原文可能会好一些，但是有了原文，大家又会之下原文，而不是认真的看译文，那么活动的初衷就大打折扣了。如果你真的感兴趣，格式中有Pubmed的链接，如果没有权限，可以去文献互助区求助。5 W6 q9 r* U- p- K& W) M, w/ m
许多人只是下原文而已，根本没有认真下的文章，这是很被动的学习方式。我想你一定也有同感。
9 A5 S" D$ c) `: }! z也欢迎你参与本次活动，把你的译文贴在下面。

stemcell8

回复 5# 张也行 8 R+ Q6 y1 _" @$ G3 R5 V7 g  `- a
可是讨论也很重要啊，如果大家都不懂，又看不到原文，如何讨论呢

上海过客

Nanog基因的过表达也能使ES摆脱对LIF的依赖
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7 N2 ]6 e  I4 O0 Q1 {! ~4 x  k这一点 已经有文献报道了  。

flydayzhu

个人觉得还是应该附上原文，只有看过之后才能对文章有所了解，才能参与到讨论当中~如果大家觉得在讨论中能够有所收获的话肯定会积极参与到其中的

张也行

好吧 我就把原文附上，但是这个活动的目的是让大家参与，大家按照格式写上自己的翻译跟帖。+ I; g4 K& L+ P: V% n3 t
具体活动规则：http://www.stemcell8.cn/thread-25515-1-1.html）大家有好建议的可以发在上面链接的帖子上，这样下一期的活动能越来越好。

张也行

回复 7# 上海过客
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' x  ^5 o' h* Z( r对！Nanog能使ES摆脱LIF的依赖的确很早就有报道，但是具体的机制不是很清楚，当时普遍的观点是Nanog和LIF通路是平行的，记得还有一篇文献是用计算机模拟的方法发现Nanog的启动子上有STAT3的结合位点，也就是说Nanog可能是STAT3直接的靶基因，但是我想这个实验的结果纠正了上述的观点。