P53与iPS细胞（及ES细胞），上传６篇文献及一评述翻译，大家共同学习

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　　　明星分子P53的研究已进入３１个年头，最近一期Ｃell杂志封面文章就是Ｐ５３调控非编码长链RNA的（http://www.stemcell8.cn/thread-26038-1-1.html）。  b$ ?9 R; V% f3 c: n. X% s% f
为感谢大家的相互帮助，方便大家共同交流学习！上传５篇关于自然同期关于Ｐ５３抑制或突变提高重编程效率的文章，，关于五篇文章同期的评述也一并传上（并传上其翻译WORD版）（The promises and perils of p53），此外，鉴于Ｐ５３在干细胞（ES细胞，肿瘤干细胞，组织干细胞（神经干细胞，造血干细胞等））的重大研究，上传一篇Ｐ５３与干细胞的综述：p53 and stem cells: new developments　and new concerns, [/ d8 I; M" Q
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0 v' ^' a. e) ?) B3 f! b, {+ ^" f                                   The promises and perils of p53
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大多人类癌症中，发现编码肿瘤抑制蛋白的P53基因是失活的，进而肿瘤的形成过程中P53活性的作用和调控网络成为研究的热点。P53的先天性突变能够促进小鼠和人肿瘤的的发生，而且P53丧失与突变基因的相互作用会使正常的细胞转变成肿瘤细胞。P53是一种应激应答蛋白，它通过触发细胞的重编程性死亡（凋亡）、激活细胞周期的“检查站“来阻止损伤细胞增值、促进细胞老化（永久性细胞周期停止）的方式发挥作用。因此，P53的失活易使异常细胞扩张并逐渐使基因组不稳定。最近，自然杂志在线报道五篇描述P53调控网络对细胞分裂的促进作用，而且证实P53能够提高成体细胞诱导为多潜能干细胞的效率[1-5]。尽管上述研究已经把P53融入干细胞核心研究中，但弄明白这些研究是预示着希望还是警告仍需要时间。. X1 `) @& h4 ~+ \6 F5 w
     三年前，通过把编码四种转录因子的基因强制性地转入小鼠成纤维细胞首次获得诱导多潜能干细胞IPS。这些细胞和从哺乳动物早期胚胎中分离出的胚胎干细胞有相同的性能：自我更新、能够产生各种类型组织。ES细胞在作为治疗各种疾病的一种潜在疗法很有前景，而且通过个体的成体细胞能够产生iPS,从原则上讲，用有效的iPS能够解决与干细胞应用相关的伦理问题，还能够防止供体细胞的免疫原性问题。然而，尽管人们对此抱很大热情，现在并不知道诱导多潜能干细胞IPS是不是一种有效的治疗人类疾病的方式。事实上，即使是胚胎起源的ES细胞也只是进行过很少的检测，其有效性和安全性并没有很好的确定下来。* T$ E9 B% T! R* v. y3 W; L
      目前，用于产生诱导多潜能干细胞的方法的效率都很低。在最初使用的方法中，涉及到能够诱发肿瘤的癌基因C-MYC的表达，外源DNA的插入，病毒载体的DNA转进受体基因组，这些技术能够致癌。随着研究的进行，研究者已研究出其它产生IPS的方法：不使用C-MYC[7]、没有病毒基因DNA的整合[8]、或者仅用蛋白质进行重编程[9].事实上，这种“因子学式”的产生IPS是很普遍的，如早期癌基因的发现那样：研究者急于去鉴别能把正常细胞转变成永生的癌性状态的第一个基因和组合基因。; o  T' Q) w) n; @& c9 Z" n' |
      新的研究[1-5]更是疯狂果断地表明P53的失活能够显著的提高重编程的效率。尤其Kawamura等[3]表明P53缺失使得IPS的产生仅使用O、S两个因子，而且让IPS的产生变得更简单化。并且，三个研究小组[1-3]表明P53缺失的IPS细胞转入小鼠胚胎时能够产生成体织。$ ]  d9 h7 Q6 q
因为P53的失活能够促进基因组不稳定和癌症的发生，这种缺失关键肿瘤抑制基因的IPS细胞的所带来的风险可能比好处多。比较这几种最新研究，Marion[5]等研究表明P53缺失的IPS细胞染色体不稳定，而且并不宜用来有效的产生小鼠。Hong及其同事研究表明，来自IPS的部分细胞能够产生小鼠，但最终会形成肿瘤。出于安全性，Utikal等[4]表明这种瞬时的而不是永久性的抑制P53也能够提高重编程的效率。然而，P53被抑制的IPS细胞在治疗上能够使用，确保IPS重建的组织功能正常而且不会致瘤是非常必要的。此外，下一代的细胞的必须使用测序技术和其它基因组技术检测，以此表明这些细胞没有获得恶性突变。
6 R2 y& J" w) }- G9 u除IPS的治疗性应用，这些团体性的成果[1-5]呈现出很大的重叠性，但是在认为P53限制重编程的这一观点上，值得一提的是，这致使P53调控网络与重编程途径是否存在直接或间接的关系更难于下结论。Li等[2]研究表明，编码细胞周期抑制因子p16Ink4a和P53激活剂p19Arf的 Ink4a/Arf基因座在重编程过程中保持沉默。它们认为这种沉默现象发生在重编程的早期，表明了重编程因子对此基因座产生直接影响。然而，在重编程过程中，对下调Ink4a/Arf发生的时间并没有形成一致的意见[2，4]。
) H. `, \( s& \8 R/ {       其它研究[3,4]指出重编程因子和P53存在间接关系，P53通过激活P53介导的应激应答（例如，凋亡、老化）。相应地，三个研究小组[1－3]提供了一个直接证据，即一个关键的P53效应物是细胞周期抑制剂P21。事实上，Gli和其同事[10]表明老化是细胞重编程的主要障碍。具有完整P53调控网络的细胞在培养中易于老化[11]，这也许仅仅解释为什么正常的细胞重编程很困难。相应地，Utikal[4]研究表明，不论P53是否被损伤，无限制性的永生细胞在培养中都呈现不受限的生长，很容易地重编程为IPS。% W! `3 P- H/ B) [7 H6 B0 N( V% R

& H) X% x$ i4 Z) q9 [在研究成果上，25年前发表的文章[12]结果表明：缺失p53能促使细胞无限增值－无限制的自我更新状态，这种状态是癌症形成的重要步骤之一。最近研究表明，p53牵涉到限制某种干细胞自我更新的一个因素。即使在ips领域，先前的研究表明用永生性的癌蛋白SVT40抗原使p53功能丧失或者使用小RNA干扰暂时抑制p53 ，能够增强重编程效率[13,14]。当前的研究相当大地延伸和扩展了这些研究结果，为更有效的研究重编程提供一个新的平台。
' f. h5 ~* M' o% |+ y7 e正如赛跑式的寻找新的重新编程因子一样，对组合致癌基因的探求也在进行，重编程和癌基因转化的过程的高度相似性或许能提供对癌症更深了解。事实上，两个过程都需要组合基因的特殊组合，它产生分化水平低较低的细胞能够进行不确定地增殖和自我更新。最初研究表明的四种参与细胞重编程的因子至少在一些类型肿瘤中过分表达，至少已被确定的致癌基因c-myc和klf4是这样。现在我们发现抑癌基因p53缺失极大地提高癌基因组合作用在正常细胞向肿瘤细胞转化的效率，和对重编程的影响相似[17]。特别的，对于检测形成ips细胞的黄金标准实际上就是鉴定肿瘤的一种标准，即移植到小鼠体内后形成生殖细胞瘤的能力。" w+ P# F3 g( b5 T$ D# m. Z6 ]# H
如果产生IPS细胞和肿瘤的过程有重叠，我们想知道所谓的肿瘤干细胞，因其具备自我更新能力而被认为是一些肿瘤形成的关键，或许最初是通过和重编程相似的机制产生。而且并不是所有引起重新编程细胞的因子是维持其多能性所必须的。如果肿瘤产生和ips产生有相似的过程，也许许多引发肿瘤形成的癌基因在肿瘤形成过程中是不必要的，因此这些因子也是很差的新的肿瘤治疗靶点。如果被证明是这样的，对ips更进一步的研究或许最终也为肿瘤治疗提供治疗的新方法。

flydayzhu

谢谢楼主啊~

lixiaodong

Thanks.

sophiejingjing

:handshake

exin11

sheshe

hjhzhhy

不错，总结的很好

flydayzhu

% R) e4 T) m! I% e7 q) H4 @
补充一些文献，希望大家多多交流~

ruochenzu

学习了

yuli521

呵呵，高手，谢谢了！

weiyepan

可以从表观上这样理解：P53是调控细胞周期的一个蛋白，而重编程需要打乱原来的细胞周期，因此缺失掉P53的表达，可以去掉这一周期调控通路，使细胞进入重编程状态。