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作者：张敬军作者单位：（泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000） " T7 p* D _2 Q% p- m7 P
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! |5 t3 H0 V- M, ]' I2 b) T1 w* ]5 ^ 【关键词】干细胞；脑梗死；治疗
- k/ V- e/ x" x- h$ n; ^1 C 近年来，生物医学迅猛发展，干细胞具有自我更新和分化的潜能，在特定微环境中可以横向分化，因此干细胞应用研究具有划时代的意义。干细胞应用应符合安全和有效两大原则，安全包括致畸、致突、致癌三大安全评价试验。有效治疗有许多未解决的问题，但由于其广阔的应用前景，仍成为世界科学界研究的热点之一。应用干细胞治疗脑梗死较传统方法有很多优点，如低毒性或无毒性，长期有效；应用自身干细胞移植，避免产生免疫排斥反应等。下面就干细胞治疗脑梗死研究进展进行综述。" @1 F) A: k% u1 L% J. q
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1干细胞的特点* o8 ?. b& \' W% h. p
_( d) }& C& ^0 I7 l5 G# G$ [8 M* C 干细胞的特点如下：①干细胞可以分化。②通过分裂产生相同干细胞来维持自身存在，同时也能产生子细胞并进一步分化成各种成熟细胞。干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。③干细胞通过两种方式生长，一种是对称分裂，形成两个相同干细胞；另一种是非对称分裂，由于细胞质中调节分化蛋白不均匀分配，使一个子细胞不可逆走向分化终端而成为功能专一的分化细胞，另一个子细胞则保持亲代特征，仍作为干细胞保留下来。分化细胞数目受分化前干细胞数目和分裂次数控制。- N: v r: \1 [8 K
- Z8 m* ]/ I+ B: {% R- k2干细胞的分类
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按分化潜能大小，干细胞分3种类型：第一类是全能干细胞，它具有形成完整个体分化潜能，具有与早期胚胎细胞相似的形态特征和很强分化能力，可以无限增殖并分化成全身200多种细胞组织潜能，进一步形成机体所有组织及器官进而形成个体；第二类是多能干细胞，这种干细胞也具有分化成多种细胞组织潜能，但却失去了发育成完整个体能力，发育潜能受到一定限制；第三类是单能干细胞，如神经干细胞等，这种细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。然而横向分化的发现，使这个观点受到了挑战，神经干细胞可以分化成造血细胞［1］。总之，生命体通过干细胞的分裂来实现细胞的更新及保证持续生长。随着基因工程、胚胎工程、细胞工程及组织工程等各种生物技术的快速发展，按照一定的目的，在体外人工分离、培养干细胞，利用干细胞构建各种细胞、组织及器官作为移植来源，将成为干细胞应用的主要方向［2］。
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3干细胞的分化. R$ ]4 h4 @; y( I0 k8 N/ ` o
& Z9 ^* g* A9 V2 N 研究表明成体干细胞在一定条件下可分化为与其所在组织不同的其它组织类型细胞，这种成体干细胞的可塑性被称为成体干细胞横向分化(transdifferentiation)［1］。不过，干细胞横向分化的调控机制尚未阐明，多数学者认为细胞微环境对干细胞横向分化起重要作用，也有学者认为横向分化试验因无法保证干细胞完全纯化，不能排除混杂其它胚层干细胞，它们在体外试验适当的条件下可诱导分化各种组织细胞。Verfaillie［3］发现将成体骨髓细胞中分离出来的干细胞注入到小鼠的胚囊中，最终可分化为神经细胞、神经胶质细胞、髓磷脂形成细胞等几乎所有脑组织的主要细胞。
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4神经干细胞(neural stem cells,NSCs)的分布
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4 i; T; r6 p8 e- S5 u" U# {在成年哺乳动物侧脑室壁的脑室下层(subventricular zone,SVZ),海马齿状回颗粒下层(subgranular proliferative zone,SGZ)［4］，甚至在其他部位，比如大脑皮质存在着具有神经再生能力的神经干细胞。正常情况下，这些细胞大部分处于休眠状态，在脑损伤时这些细胞能被激活，发生增殖、迁徙并分化［5］。SVZ的干细胞沿嘴侧迁移路径(rostral migratory stream,RMS)迁移至嗅球，分化发育成新的中间神经元并进一步建立起神经连接；SGZ的干细胞则发育形成另一种不同类型的神经元-颗粒细胞，并与海马齿状回建立突触联系［6］。
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5NSCs的标记
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9 g+ z& e6 w n& x' KNSCs缺乏成熟神经细胞所具有的抗原，而存在一种作为神经外胚层标记物神经上皮干细胞蛋白(neuroepithelial stem protein,nestin),据此特征应用nestin免疫反应确定NSCs存在。此外，5-溴脱氧尿苷(5-bromodeoxyuridine,BrdU)可选择性且永久地整合到所有进入S期的细胞核基因组，从而标记分裂细胞也可作为NSCs的间接标记。, [, X) d1 v6 |+ P
1 u' Y, A; z- X( J6干细胞治疗脑梗死方法与存在问题
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6.1激活内源性神经干细胞治疗脑梗死8 R6 @; t8 k( o; B
# F7 V' N' b8 y* X6 P# F) X 研究发现局灶性脑缺血能激发SGZ神经再生，增值细胞向损伤的纹状体迁移且表达神经元标记［7］。Liu等研究发现沙土鼠短暂性全脑缺血再灌流后，齿状回SGZ带BrdU标记细胞数增加12倍；幼鼠脑缺血缺氧损伤后，诱导同侧SVZ区NSCs显著增多［8］。脑缺血后机体通过诱导内源性NSCs增殖、分化和迁移，增殖分化的神经元部分代替和修复受损的神经元，对缺血损伤产生可塑性反应［9］。研究发现激活内源性神经干细胞不是脑缺血的直接结果，而是脑缺血引起了脑内某些因子变化，通过不同途径作用于神经干细胞使其增殖、分化和迁移。与外源性NSCs比较，内源性NSCs有以下优势：(1)避免论理学问题。(2) 成瘤性低。(3) 无免疫源性，供体源于受体自身，所以治疗后不需使用免疫抑制剂，患者生活质量高。(4)操作简单，只需激活静息状态的NSCs即可。脑缺血损伤后仅调动内源性神经干细胞自我修复是有限的，不仅神经干细胞的数量不足，而且某些调节迁移、分化、存活、神经元修复和突触形成的因子也不足［10］，给予外源性营养因子进一步增强内源性神经干细胞活化有一定效果。
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神经干细胞增殖、分化和存活受多种神经营养因子影响［11］。其中碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)最重要。bFGF刺激幼鼠海马、小脑颗粒层、成年鼠室下区神经干细胞增殖、分化及迁移，与其它神经营养因子共同决定分化方向；EGF能刺激鼠嗅球、纹状体和室下区分离NSCs增殖、分化成神经元和胶质细胞［12］。bFGF和NSCs相互作用机制复杂，人类胚胎来源及某些基因转移建成的神经干细胞系需要NSCs/bFGF协同刺激才能表现其神经干细胞特征，去除这些外源性营养因子后就自发分化为神经元、星型胶质细胞和少突胶质细胞［13］。bFGF刺激神经干细胞增殖也需要其它神经营养因子存在。多种神经营养因子在神经干细胞不同分化水平和细胞系共同作用，形成复杂网络。研究发现脑缺血损伤可能刺激脑内成熟的间质细胞或星型胶质细胞返回到NSCs，重新分化成受损最严重的细胞类型，从而发挥重塑神经元网络作用［3］。脑内约20～50％体积被星形胶质细胞占据，其中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是其经典标志物，但是其表达随不同物种和条件而不同。谷氨酸合成酶是被发现另外一个特异的星形胶质细胞标志物，在星形胶质细胞分型中有重要作用。星形胶质细胞在血脑屏障形成中起重要作用，能储存脑内糖原和分泌免疫细胞因子。经典作用是调节神经元代谢、活性、糖的储备、细胞外离子浓度、脑血流和神经递质水平。另外星形胶质细胞还在神经元分化、转移、轴索生长、突触形成和传递中起重要作用［14］，所以其具有干细胞某些特征。最近研究认为星形胶质细胞在神经元的生长中起重要作用，被认为是干细胞，是因为其控制着许多功能神经网络［15］。星形胶质细胞作为重要中介越来越收到重视，星形胶质细胞可能存在不同亚型。星形胶质细胞对脑梗死恢复扮演着重要角色。" ? R( h* y7 N$ h3 p
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6.2移植外源性干细胞治疗脑梗死5 R) i+ U8 I4 C
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移植外源干细胞包括直接移植、从胎脑内分离神经干细胞、由胚胎干细胞经定向诱导分化形成神经干细胞后再进行移植。胚胎干细胞移植存活率受移植产生损伤程度及炎症细胞数量影响［16］。胎脑组织具有抗原性低和无氧代谢等特点，移植后易于成活，能继续生长、分化和表达组织所特有的各种受体，并能与受体脑整合，产生较好治疗效果，因此胎脑组织至今仍是移植外源性干细胞较为理想的供体组织来源。但胎脑移植因伦理和来源问题应用受限。尽管能连续传代并保持多分化潜能的人胚胎干细胞已在体外培养成功，在理论上为干细胞移植研究提供了取之不尽供体来源，但在如何提高移植细胞存活率，避免移植入细胞过度增生形成肿瘤，确定干细胞定向分化成足够多功能细胞，并迁移到适当部位重建突触联系每一环节都还有许多困难需要克服。
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6.3基因修饰的干细胞脑内移植治疗脑梗死
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除了bFGF、EGF等神经因子对神经干细胞分化、迁移和神经元修复起重要作用外，如神经生长因子(nervous growth factor,NGF)、脑衍生神经生长因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等神经营养蛋白家族类成员及其它一些生长因子证明对脑缺血有保护作用，但这些因子扩散性能差，半衰期短，而且不能通过血脑屏障，应用时只能通过脑局部或脑室内注射，从而应用受到限制。应用转基因技术，将这些生长因子基因转染待移植的干细胞，利用干细胞良好的组织相容性和向病灶迁徙的能力，则能在体内长期稳定表达并发挥作用。如此，既发挥干细胞替代及修复作用，又发挥生长因子保护促进作用，对脑缺血性损伤的治疗具有重要意义。经神经生长因子家族基因修饰后的NSCs移植较单纯干细胞移植更具优越性，在体内存活时间更长，分化为神经元细胞更多。Kurozumi［17］等将转染了BDNF基因的干细胞移植至小鼠大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)区，之后检测到BDNF表达数量是未转染干细胞的23倍，并且小鼠功能恢复较对照组明显好转，MRI显示脑梗塞后7d、14d移植转染BDNF基因干细胞小鼠脑内半暗带要比对照组明显缩小。Andsberg［18］等报道大鼠大脑中动脉缺血30min再灌注，一周后用NGF基因修饰的NSCs移植至大鼠纹状体，用神经元标记物NeuN进行免疫组化染色，结果显示经NGF基因修饰后的NSCs具有更明显的神经保护作用。Zhu［19］等将转染过血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的NSCs移植到大鼠缺血的纹状体半暗区，通过神经损害严重程度评分和免疫荧光法观察移植1周后转基因NSCs脑内基因表达和移植12周后转基因NSCs脑内分化、迁移情况，结果发现转基因NSCs及其分化的子代细胞在缺血早期表达基因产物，并对宿主局部血管和神经结构具有保护作用。+ ?% y# ? D) x/ ]/ n
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6.4非神经干细胞移植治疗脑梗死
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由于自体干细胞及修复能力有限，利用干细胞横向分化特性，使非神经干细胞在一定条件下诱导分化为神经干细胞，使非神经干细胞治疗脑缺血成为可能。骨髓干细胞具有分布广、来源丰富和体外分离培养技术成熟等优势，是较为理想的非神经干细胞来源。骨髓干细胞证实至少存在三个干细胞群：造血干细胞、间质干细胞和内皮干细胞。研究发现骨髓干细胞具有全能性，特定环境可以分化为多种组织细胞。研究证明骨髓干细胞能分化成神经细胞或胶质细胞等［20～24］，植入组神经功能恢复明显好于对照组，说明骨髓干细能在受体脑内成活迁移，并能参与神经功能重建。关于骨髓中何种细胞分化为神经细胞待进一步研究［25］。动员自身骨髓干细胞向脑缺血损伤区趋化、归巢、分化和促进血管新生，更符合机体自身反应性修复机制，方法简便，安全有效、无创、可操作且避免细胞移植免疫排斥，应用价值高。, x! c7 a& F4 a) M2 p& x' _
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干细胞移植对脑梗塞的功能改善有一定疗效已得到公认，但作用机制未明。部分学者认为干细胞移植分化为神经组织，替代损伤细胞，重建了神经环路。也有部分学者认为目前没有足够证据显示干细胞以这种方式起作用。目前干细胞移植后表达NeuN，MAP－2(microtubule associated protein-2)和GFAP的细胞仅有1%，2%，5%，且无法证明它们是否具有正常细胞功能，也无法确定这些细胞是否与其它细胞建立联系［26］。一个更合理的假设是移植的干细胞与宿主相互作用而分泌一些细胞因子和或神经递质来促进神经功能恢复。此外，Chen［24］等还发现干细胞可促进缺血区脑血管的形成。
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7展望# M# h7 V& G' B7 Y
0 D2 Z7 ^2 I' V4 k4 Z5 Y9 L, V( ^8 d干细胞的来源、分离、培养及鉴定还有许多工作要做，干细胞诱导、分化及迁移机制有待进一步研究; 目前建立的干细胞系绝大多数来源于鼠，而鼠与人之间存在着明显的种属差异;免疫反应；怎样控制细胞的增殖，部分移植的干细胞发展成脑瘤［28］;在移植过程中，注意移植病原体;干细胞转染范围的非选择性表达及转基因表达的原位调节;利用胚胎干细胞存在着社会学及伦理学方面的问题等。通过细胞培养技术及基因组的研究，如DNA微列阵技术，进一步明确成体干细胞确切位置，可以设计药物特异性地激活这些细胞。进一步认识干细胞的本质和控制分化基因，通过调控靶基因，可以从干细胞诱导产生特定的分化细胞来满足各种需要。横向分化的发现对干细胞的研究和应用具有重要意义，人们可望从自体中分离诱导出干细胞，有可能解决干细胞的来源问题。随着科学技术的发展，上述存在的问题将逐步解决，干细胞的应用将有广阔的前景。7 j, ?. p& c% l4 @
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