美国首次将人体正常细胞转变成癌细胞组织（附原文）

qingshui1985

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科技日报11月24日报道 美国斯坦福大学医学院首次成功地在组织培养皿中将人体正常细胞转变成三维癌细胞组织。该研究成果提供了观察细胞如何分裂和侵入周围组织的全新途径，有助于更好地认识癌症在人体内的行为，同时可望在无需动物实验的情况下进行快速和廉价的抗癌药物测试。研究成果发表在21日出版的《自然·医学》杂志网络版上。 . e4 k% s9 G7 g4 _8 u' l' O; Y) F

0 s5 O3 K( r+ x& [8 H; ^斯坦福大学医学院皮肤科主任保罗·卡瓦里博士表示，利用动物模式，上述实验通常需要数月的时间才能完成，而现在只需数天。据悉，研究人员的研究重点是上皮细胞，而上皮细胞癌症大约占人类癌症发病率的90%。
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6 V2 N8 f7 j# L0 S, y研究人员使用的人体正常细胞取自皮肤、宫颈、食道和咽喉。为让正常细胞发生癌变，他们首先用病毒去影响可导致细胞失控生长的两个已知基因通道，并发现同时更改这两个基因通道是令正常细胞转化的有效途径。$ Z; }' ?; V- i( C6 }% |4 `
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然后，研究人员将出现初期癌变的上皮细胞植入装有人体其他皮肤成分的组织培养皿中。观察结果显示，上皮细胞首先附着在培养皿内的基膜上，并形成了看上去是正常的三维横截面皮肤；然而在大约6天后，细胞开始出现恶兆性变化，它们穿透了基膜，并侵入下面的基质组织中。
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% y9 Y. W" Q+ E- z' s6 x- b1 N7 w卡瓦里说：“这反映的是人体肿瘤所发生的自然现象。通常，细胞从早期恶性状态变为侵入性癌症需要数年的时间。只有在这种完好的人体组织模型环境下，细胞变化才会发展得更快。”此外，在对培养出的癌症细胞进行分析后，研究人员发现其形状与人体内自然生长的癌细胞相符。
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- d" X7 \+ B$ ?利用新开发的癌细胞组织培养皿，研究人员对20种实验性抗癌药物进行了测试，并追踪到3种实验药物能够让上皮细胞停止侵入基膜，显示出它们可成为潜在的候选药物。虽然候选药物能否最终开发成抗癌药物还需要进行优化后用于动物实验，但是利用癌细胞组织培养皿进行先期筛选的手段可以让研究人员缩小选择范围。要强调的是，上述20种抗癌药物中大多数本身不易在动物体进行测试，其原因在于，以它们目前的形态还存在难以管理和毒性等问题。
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三维癌细胞培养环境还显示，基质细胞本身以某种方式促进了癌变上皮细胞的侵入，这些细胞并不需要急剧分裂而达到侵入基膜的目的。
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卡瓦里表示，他们现在能够从不同的人体组织培养出多种肿瘤，获得了可能反映人体肿瘤自然产生现象的新途径。然而他同时指出，新的研究模式没有包含人体其他的生物因素，如免疫系统和新陈代谢。
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(本文来源：网易探索 )  
5 {( d/ d( T7 m7 T. g7 u2 cInvasive three-dimensional organotypic neoplasia from multiple normal human epithelia
% V! F% t* U5 {Todd W Ridky,Jennifer M Chow,David J Wong& Paul A * n6 \6 c) s: m! I4 r
Nature Medicine Year published: (2010) DOI: doi:10.1038/nm.2265 2 z$ T. _- I4 A, _& [6 N  r
Received 01 October 2009 Accepted 20 August 2010 Published online 21 November 2010
* `! n: L5 x% }9 N+ p
* u# A3 e2 O' A: h/ X$ NRefined cancer models are required if researchers are to assess the burgeoning number of potential targets for cancer therapeutics in a clinically relevant context that allows a fast turnaround. Here we use tumor-associated genetic pathways to transform primary human epithelial cells from the epidermis, oropharynx, esophagus and cervix into genetically defined tumors in a human three-dimensional (3D) tissue environment that incorporates cell-populated stroma and intact basement membrane. These engineered organotypic tissues recapitulated natural features of tumor progression, including epithelial invasion through basement membrane, a complex process that is necessary for biological malignancy in 90% of human cancers. Invasion was rapid and was potentiated by stromal cells. Oncogenic signals in 3D tissue, but not 2D culture, resembled gene expression profiles from spontaneous human cancers. We screened 3D organotypic neoplasia with well-characterized signaling pathway inhibitors to distill a clinically faithful cancer gene signature. Multitissue 3D human tissue cancer models may provide an efficient and relevant complement to current approaches to characterizing cancer progression.2 i& Y! o* F4 J2 N% L

# ?- y- I* j; ?  }- A/ V2 H" z3楼原文

qingshui1985

回复 xyklmu 的帖子& \* V! V0 F" s8 x" K5 [6 H" C

1 B) L( t5 J' G$ f( J一起进步

xyklmu

回复 qingshui1985 的帖子6 R% Y8 o  F4 V# D; J
9 ]4 H2 f, L( E$ H' O, C* k
再次感谢，我下载了您提供的这篇文献，好好读读，希望跟您继续就共同感兴趣的问题进行交流。

cookiezhang

谢谢楼主！

qingshui1985

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4 V( C; N7 C5 |  ^# v/ U' X回复 xyklmu 的帖子4 B2 B4 ^5 b6 v" t" q
, O, I. a% e0 i4 ^/ V& [, U
您说的很有道理。
/ `$ L2 e& N, q2 F( u5 y4 }# }1 {低等动物干细胞能给人们对于干细胞的起源以及特征很多启发。例如您提到的涡虫smed-p53参与到了干细胞的调控。这在高等动物也是存在的。# C. d( a' @, z5 M& R' g1 D

4 ^9 K5 Y+ ]3 k对于您提及的涡虫干细胞neoblast异质性问题，我觉得现在的细胞或形态学手段是很难解决这一问题的。4 f! p0 A9 M0 u0 n! q" {6 ?+ K
研究胚胎发育过程中干细胞的分化、人工培养水螅涡虫的胚胎干细胞系，结合干细胞的分子标记，可能对于这个问题的研究有帮助。
, ~  a8 ?6 u$ Q3 @2 Q: j7 o+ }
) }- G: A$ m9 [0 W2 C关于涡虫上皮组织是否有干细胞。我觉得有必要说一下。三肠目涡虫上皮中无干细胞是有很多证据的。
1 a* [* C5 j9 `一个很好的标记物是brdu。. h6 X: T& B7 ]8 E0 Y! Q3 J# @
完整的涡虫被brdu标记后，最初存在于实质组织，然后出现于靠近基膜处，之后3-5天上皮组织就有了brdu。因而干细胞很有可能由实质组织逐步迁移最后穿过了基膜进入上皮组织的。
# U3 C6 r( V+ X* TBrdU-positive cells can be seen throughout the blastemas and within the wound epithelia (arrowheads)。
' n0 m$ k! @2 u/ w迁移过程的图片如下：9 [1 O1 n. i& D+ q2 `  ~3 G2 c
; e, W% y1 N2 f  |" P! w( H

" c, B: j: x/ _$ _' {% uCell migration visualized by BrdU labeling. Planarians were fixed at (A) 8 h, (B) 48 h, and (C) ;6 days postfeeding with BrdU- i4 q+ U5 W- D# e

9 {- X- U9 C* {5 i) V
  @: I6 w% O8 t) @5 V, Y/ t(A) Five-day anterior regeneration blastema resulting from amputation 17 h after initial BrdU labeling  z8 V$ U- i! Y$ m
文献：1 b, K3 n1 U# V
Bromodeoxyuridine specifically labels the regenerative stem cells of planarian
+ Y0 Z! G7 B0 f& s4 A8 f7 CPA Newmark… - Developmental Biology, 2000 , O! S8 |. }% C( k+ i# {
/ x1 Q- _( v  T5 k! d5 Q( J
最后一图是我稍微放大一下。可能与穿越基膜的过程有关。
# ?9 z$ X2 G0 Q% h$ P7 b; x' g

xyklmu

回复 qingshui1985 的帖子
$ d# U8 L) k* J' [: I4 F2 [2 ~; B) o
4 _6 S3 o' m' q; x. |) I. F涡虫成体中存在近乎全能的干细胞neoblast，在受到伤害或者维持组织自我平衡的过程中，neoblast可以迁移至受损部位或者相应的组织，进而分化为各类分化的细胞。至于neoblast是直接转分化为终末分化的上皮细胞等，还是先分化为各级干细胞之后分化为各种细胞类型还没有定论。也有说法是，涡虫体内的干细胞是一群异质性的干细胞，存在各种发育阶段不同的干细胞，至于里面是否有皮肤干细胞，我还没有见到报到。不过明确的是，涡虫的皮肤下存在具有再生能力的间充质组织。在涡虫的咽部再生过程中，能用vlgA检测到neoblast的存在。

qingshui1985

回复 xyklmu 的帖子) A3 p2 B+ R/ m% ~
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“环节动物多毛纲，它们的表皮演化出了涡虫水螅不具有的上皮中的干细胞”+ E. R' Y' o9 ]8 _- m  X& O
我确实曾经看到过，是 近几年发表在plos 数据库里的文章。文章主要内容是对涡虫、多毛纲的干细胞来源做比较。涡虫只存在于表皮下的实质组织等结构里，但是多毛纲在上皮有干细胞。6 o. D. d3 a$ u) B7 ~0 y9 k' |
但是现在不记得是哪篇文献了。

bypw

谢谢提供，学习了

xyklmu

涡虫P53基因调控成体干细胞neoblasts的增殖和自我更新的文献已有，感兴趣的朋友可以下载看看。4 J1 ^+ W  O' ~6 L' D6 n! {
涡虫的P53基因家族中只有一个成员，smed-P53，此基因在新生的干细胞表达，RNA干扰结果表明，涡虫干细胞数量过度增殖，却失去了自我更新的能力。因此，在脊椎动物出现之前，P53基因已经在干细胞增殖调控和自我更新方面发挥作用了。
: A9 M0 W0 Z1 T7 R+ P; O5 E) k$ Z# e! L6 I  u  b

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xyklmu

请问，倒是有一种动物，环节动物多毛纲，它们的表皮演化出了涡虫水螅不具有的上皮中的干细胞。
" B: Y; m" V. @+ ^  y+ h0 s# I# L这个结论有没有文献证据，我想看看这篇文章