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发表于 2011-3-9 15:36 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

中国科学院上海生命科学信息中心王小理供稿 2010-09-30

诱导性多能干细胞（iPS）的研究依然保持如火如荼的态势。当前，不仅在细胞重新编程的基础机制方面取得极大进展，iPS的商业化运作也渐露苗头。2009年第11期Nature Biotechnology对iPS细胞的基础研究面临的一些挑战、商业化过程涉及的专利问题、当前iPS细胞商业化运作的两种模式、若干代表性中小生物公司及大型医药企业的策略等方面进行了访谈报道，本文予以编译。
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   在过去的一年半时间里，iPS细胞已经开始应用于生成特定疾病相关的细胞来进行疾病治疗（主要是神经退行性疾病）。曾有报道利用从患有家族性自主神经机能异常病人中获得的iPS细胞生成神经元，以进行候选药物的药效评价。; o9 \! Z" m& }3 z' C
" ]# N% P; [' B: _6 B3 j' c
   在突破与人体胚胎干细胞和受精卵研究相关的伦理学及其他方面的限制之后，iPS细胞为细胞多能性的应用提供了一条崭新的途径。Invitrogen公司干细胞和再生医学研究部副部长Mahendra Rao表示，许多制药企业以往对使用胚胎干细胞的问题非常关注。对这些公司而言，既然目前已经有一种获取多能干细胞的替代途径，启动iPS的研究开发工作是一个不错的选择。
  e8 t! u% V# @+ f4 Z0 G
   但是，与细胞重新编程过程相关的众多基础性研究问题依然有待解答。尽管已经有一大批（75项且还在增加）与细胞重新编程有关的专利进入申报阶段，但是目前还没有专利得到授权，所以未来进行iPS研究的自由空间边界依然模糊。然而，在这场角逐中，一些公司通过瞄准有待满足的科学需求、申请专利应用、采购与其他IP相关的许可、以公司内部专业研究团队和战略合作方式为基础构建自有的知识库等方式，已经开始发展规划勾勒。与此同时，商业化活动也聚焦于近期目标——细胞重新编程工具、用于毒性筛选的细胞株和疾病模型等（表1），而将iPS用于治疗的应用留在下一步发展规划中。! Y4 @- k1 e2 n! I2 ^; Z. l
0 b" M% I( w0 ^

公司名称
成立日期; Z- K: L/ X  X1 d# S4 l8 q$ e- c
智力资本4 b* j0 Q; c7 |+ Y
创业投资机构
公司主要业务领域9 K  V" c) h8 q9 S* r

Cellular Dynamics International（CDI）公司4 ?9 L+ y- S6 o2 ~
2004年" o3 Q5 ]! ?- B$ D2 k6 R$ N0 ~
创始人：James Thomson, Craig January, Timothy Kamp,Igor Slukvin；
; X6 t5 O& x4 D3 A& j# n# c: K
近期聘用Junying Yu
1800万美元；6 n% g9 o; g' V' t
# T1 |4 B9 g5 {; p5 V- p* }
Tactics II 干细胞投资基金, Tactics II 投资基金a和威斯康星校友研究基金9 W. _1 X) I9 X
心肌细胞毒性造模和iPS细胞来源产品；iPS细胞产品和基于细胞工具的产业化
+ e; I7 C! \. W+ L
Fate Therapeutics公司) u- H9 z) M. ]! D
2007年- L! D! [2 ]' E/ n. j
创始人：Philip Beachy, Sheng Ding,Rudolf Jaenisch, Randall Moon, David Scadden, Leonard Zon
2250万美元；ARCH投资基金，Polaris投资基金和Venrock投资公司
基于成体和iPS细胞的治疗产品；指导细胞合成治疗产品的小分子化合物或生物制剂的发现& \, F7 X) c$ m& R, c5 m' }
) `7 T1 V5 v, A4 D( l' _
iPierian公司; B7 ~+ v6 g9 H" \
2009年) g5 i, {, [5 `6 B
科学顾问委员会成员包括：George Daley,Kevin Eggan, Corey Goodman，Konrad Hochedlinger, Douglas Melton,Lee Rubin, Deepak Srivastava；最近聘用：John Dimos9 Z. B5 b8 H1 q- U" L% d& H
3150万美元；Kleiner Perkins Caufield & Byers投资基金，Highland Capital Partners投资基金，MPM Capital基金和FinTech Global Capital基金
基于iPS细胞的药物发现研究
, L, p; ?, l2 G, l1 b) \' L
Stemgent公司6 ^) n' x& t/ w* c, {( c: [  t! p4 B
2008年/ u- T" k3 G1 m, |7 H4 o
科学顾问委员会成员包括：Sheng Ding,Rudolf Jaenisch, Gordon Keller,Robert Langer, Douglas Melton,Lee Rubin
1400万美元，HealthCare Ventures基金, Morgenthaler Ventures基金
iPS和其他干细胞研究工具和试剂盒
" T( r& ^4 p% C/ k! o0 }
2 ^$ f. N! ^% e! {! M

2 s; f% H9 t0 p" U" |5 d. l2 m
                              表1 部分专注于iPS细胞商业化的公司: D9 M( r7 I  W8 ]

1 A% p6 J6 ~0 w  T3 }* ~

存在的未知情况
6 ^1 n% \: e; D# D: B! U
   生成iPS细胞的技术最初由供职于日本京都大学Shinya Yamanaka及美国威斯康星-麦迪逊大学James Thomson报道。这种技术利用带有病毒性载体的四种细胞重新编程基因。但整合的载体病毒序列的存在是一个关键性问题，在临床应用时尤其突出，因为插入病毒序列的致癌性问题始终存在。此外，麻省理工学院Whitehead研究所Rudolf Jaenisch表示，载体通常有一个本底水平的表达，因而不能彻底关闭这些基因。在这些问题激发下，研究人员开始寻找一类可以替代这些重新编程因子的化学物质。
& ?, s/ H6 A7 f) q
   截至目前，研究人员已经可以利用小分子化合物或者蛋白质替代一到几种重组因子。2009年5月，一个国际小组报道可以利用四种重组蛋白对人体纤维细胞进行重新编程。而在10月，加州Scripps研究所Sheng Ding发现，使用三种小分子就可以对人体纤维细胞重新编程生产iPS细胞。Ding推测，小分子与蛋白的组合使用在刺激细胞重新编程方面将更加有效。
7 {& F6 l* ~* W( U
   然而，更具挑战性的问题是iPS细胞高效分化和向特定细胞类型分化的能力。载体表达背景可能抑制iPS细胞的分化效率。研究表明，带有1%载体表达背景的iPS细胞与载体切除的iPS细胞相比，在基因表达模式方面显著不同。( N! c6 w( w, A% \2 H
1 u# L+ ~' _# U; m  O; Z* q1 e
   供体细胞中累积的表观修饰也可能在重新编程效率和随后的细胞再分化过程中发挥作用，从而带来若干问题。圣地亚哥Novocell公司科学总监Ed Baetge表示，对于胚胎干细胞而言，再分化过程也充满挑战。由于每株体细胞在遗传上的差异，随着细胞的再分化过程，细胞培养条件和其他选择压力都可能改变染色体或者DNA甲基化。iPS细胞面临的问题是，体细胞的来源部位和重新编程的过程各不相同，这些细胞表观遗传上更加多样化。胚胎干细胞面临的问题，在iPS细胞中会进一步放大。
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   另外一个问题是细胞重新编程的分子机制，对于临床应用而言更是如此。位于麻省剑桥Stemgent公司CEO Ian Ratcliffe表示，为何这四种因子可以启动细胞的重新编程过程，这个问题还没有得到完整的理解。即便是可以利用这些蛋白或者小分子来进行细胞重新编程，到最后将这些iPS细胞获得的分化细胞应用于人体时，美国食品药品监督管理局（FDA）将会要求给出这些分子的具体作用机制。: I3 J& _; s9 E9 \. D
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9 p7 N, ]# d* U& ]# u
知识产权边界的模糊性
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   随着该领域研究进展的逐周刷新，已经有多家机构递交专利申请书，但目前美国和欧洲均没有授权任何相关专利。因此，在专利办公室做出最终裁决之前，产业界在该领域内有极大的操作空间。加州伯克利法律、商业和经济中心执行主任Ken Taymor表示，iPS细胞似乎是可以进行商业化颇具吸引力的技术，但同时也要面对那些技术可以提出专利保护而那些技术不能进行专利保护的困境。) h' J; B8 L, H4 i4 Y. {) p! M! G
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   Invitrogen公司干细胞和再生医学研究部副部长Rao注意到，专利保护的不确定性主要围绕两个关键问题。第一个问题是专利是基于过程还是基于来源？如果Yamanaka和Thomson等人做出的发现可以得到广泛的专利保护，那么所有的公司使用iPS细胞时需要得到许可证。但是，根据Nixon Peabody律师事务所专利代理人David Resnick的看法，广泛的专利保护不大可能实施，部分原因是上个世纪90年代对胚胎干细胞的广泛专利保护以来专利局的（认识）转变。在专利局内部有一种看法，即基于广泛的保护性专利会限制iPS细胞的研究和使用这种考虑，如此广泛的保护性专利申请将不予授权。2 y9 p$ w1 F( k" H+ \1 G

   Taymor表示，由于早期使用病毒载体的技术已经被取代，因此“可以设想技术本身将不具商业开发价值”。因而更加值得关注的问题是，基于Yamanaka公布的信息，哪一类内容可以提出专利申请。Taymor当前正在对与重新编程技术相关的75项专利申请进行分析来评估该问题。专利代理人Resnick注意到，与方法有关的专利申请由于容易表述，因而得到授权的几率也比较大。然而，根据近期的研究，“最新的和最有效的iPS细胞生产方法通常只有几个月的半衰期”。由于专利的最终裁决结果需要几年时间，毫不奇怪，一些专利在授权之后那些原本与专利有关的技术已经过时。

   加州Proteus Venture Partners企业Greg Bonfiglio表示，围绕iPS细胞专利问题与围绕再生医学其他领域的专利问题一样复杂。然而，他也推测当前围绕iPS细胞专利的不确定性和复杂性从长期来看并不是问题的全部。他认为，iPS细胞相关技术将飞速发展，因此每一次的发展都意味着对早先技术的依赖性降低。

   第二个问题是，专利局如何将iPS细胞与其他多能性干细胞区分开来。当讨论将多能干细胞株分化为其他特定类型细胞的方法时，这个问题的重要性凸显出来。用于iPS细胞分化的方法也许与用于胚胎干细胞分化的方法类似。如果事实如此，那么基于胚胎干细胞研究的已授权专利将主宰这一领域。此外，由于围绕胚胎干细胞的专利已经授权一段时间，这些专利将很快将进入公共领域从而不再受专利保护。

   当前在这一领域进行开发的公司主要通过广泛许可进行成果保护。Stemgent公司CEO Ratcliffe表示，作为试剂和研究工具类公司，Stemgent与研究机构合作的途径主要是通过研究成果领域的相关技术和技术许可。他估计Stemgent公司已经通过购买获得了50多项专利许可。但在很多场合下，这些许可是针对专利权利声明，而非来自已经授权专利。# G) x" o" b" ?) u+ ]  K
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   诱导性多能干细胞（iPS）的研究依然保持如火如荼的态势。当前，不仅在细胞重新编程的基础机制方面取得极大进展，iPS的商业化运作也渐露苗头。2009年第11期Nature Biotechnology对iPS细胞的基础研究面临的一些挑战、商业化过程涉及的专利问题、当前iPS细胞商业化运作的两种模式、若干代表性中小生物公司及大型医药企业的策略等方面进行了访谈报道，本文予以编译。

1．当前iPS商业化方向之一：用于生产iPS细胞的研究工具

   当前的商业化策略主要集中于用于生产iPS细胞的研究工具及用于药物开发的iPS细胞。在2009年4月，一家致力于干细胞研究的佐治亚州私营企业ArunA Biomedical公司推出了一个使用慢病毒载体的iPS细胞生产试剂盒（与阿拉巴马州Open Biosystems公司共同研发）。而Stemgent公司则提供用于细胞重新编程、生长和分化的一系列试剂、培养基和工具。# z, y& t" k2 o1 w

   在人类胚胎干细胞方面积累经验的一些公司也开始关注iPS细胞技术。2008年12月，Novocell公司宣布与京都大学Shinya Yamanaka教授合作，共同进行iPS细胞开发来生产胰腺胰岛细胞，补充该公司目前在这一领域利用胚胎干细胞所做的工作。而Invitrogen公司则提供针对胚胎干细胞和iPS细胞的工具和试剂。9 I; H/ u5 N8 i$ F! ^) u
4 ~' B/ s. K4 X* z  f
2．机构合作作为催化剂

   但对于主要专注于iPS细胞本身的公司而言，从试剂和工具盒领域跨入商业性的细胞株和疾病模型领域意味着来自学术界和产业的科学知识、资金资助和合作伙伴的聚合。Ratcliffe称，由于研究开发目前还处于其早期阶段，在当前经济气候下，很难获得大笔资金进行大型项目开发。尽管如此，也有几个项目值得关注。其中一个大型项目是2009年5月Stemgent和一家私营药物开发企业Fate Therapeutics之间的协作。这项称为“催化剂”的项目将Stemgent公司的试剂与Fate Therapeutics公司的基于干细胞药物治疗研究技术整合在一起，为特定客户提供了同时获取产品和知识库机遇。

   Ratcliffe称，目前存在着一些竞争前期的技术。具有同样工具需求的制药企业和生物技术企业将会寻求多种形式的合作机会。这些工具包括iPS细胞生成的疾病模型或者正常iPS细胞分化为不同类型的用于毒性筛选的细胞株。Fate Therapeutics公司CEO Paul Grayson表示，通过公司早期的数百万美元的投资，合作伙伴将会进一步提供资金资助。而作为回报，合作伙伴将会获得现有IP组合的使用许可以及通过催化项目产生的技术。Grayson称，所有催化项目的资金将直接用于研究。Fate Therapeutics公司的财务总监表示，作为合作伙伴，医药公司将保留通过通用技术平台所做的药物发现权利，但是对于平台的任何改进将在催化项目合作伙伴之间共享。& s) n+ r" m7 ~* a

3．当前iPS商业化方向之二：专注于疾病模型) U, Z$ Y& f8 {& X5 E
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   另外一个项目导致2009年7月加州一家iPS细胞药物发现企业iZumi Bio与Pierian公司合并，促使iPierian公司的诞生。新公司主要致力于使用iPS细胞开发用于神经退行性疾病治疗的新小分子和生物制剂。Pierian公司创始人，哈佛大学教授George Daley、Douglas Melton和Lee Rubin三人都在新成立的公司科学顾问委员会之列。此外，该公司还聘用哈佛干细胞研究所的青年科学家等，并与Shinya Yamanaka保持合作。
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   iPierian公司CEO John Walker强调，新公司将不会推出研究工具产品。相反，公司将主要致力于iPS细胞在药物发现方面的应用。通过开发来自病人的细胞模型，公司计划使用这些细胞来更好理解疾病的发病机制，分析新的代谢通路，开发新的靶标来干预疾病进程。尽管iPierian公司目前还没有寻求iPS细胞来源的细胞产品的临床治疗性应用，但公司表示未来并不排除这种可能性。
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1．商业化的实证：心肌细胞商业化0 i/ E6 O6 b( j

   位于威斯康星州的Cellular Dynamics International（CDI）公司目标有两个，一个是对体细胞重新编程过程进行商业化，另外一个是对重新编程后的细胞再分化为用于毒性筛选和药物开发的特定细胞类型进行商业化。利用该公司创始人Jamie Thomson开发的基于质粒的方法，CDI公司每天可以生产出数十亿个iPS细胞。根据Kendrick-Parker的描述，目前该公司正在为包括罗氏等医药企业的研究机构提供心肌细胞。在过去的数月内，CDI公司分别与纽约圣奈山医学院和印第安纳大学-普度大学等签署排他性技术许可协议，涉及心肌细胞前体细胞的分化和生产高纯度心肌细胞的方法。# H$ [! [7 _# x" g
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   Kendrick Parker表示，对于心脏毒性研究模型存在着巨大需求。若干带有心脏毒性的药物使得这种心脏毒性研究模型成为炙手可热的商品。此外，除了满足其他生化指标外，这些心肌细胞还有一种额外的可供研究人员观察的生理功能——心肌跳动。2009年9月，CDI公司与英国一家药物技术企业VivoMedica合作，共同推出CARDIOTOX协作项目。该项目将在VivoMedica公司微电极阵列和数据分析技术中使用CDI的心肌细胞。这个合作项目将整合一组医药界合作伙伴，将该系统共同开发为候选药物心律失常作用的筛选工具。Parker表示，这种来自医药企业反馈的价值在于，公司不用再寻找标准的细胞生物学标志物，CDI公司通过与现有模型系统的比较，就可以获得心肌细胞如何发挥功能的信息。他表示，有多家企业生产心肌细胞，但问题的关键是，这些细胞能否以所期待的模式对治疗模式或药物进行响应。在2009年12月，CDI公司将推出一款商业性工具盒iCell心肌细胞，该工具盒包含冷冻心肌细胞、培养基和其他研究工具。; A( a2 L% q3 q* \/ i* B4 W

2．大型医药企业和iPS细胞9 o, H" `8 y+ R
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   面对iPS细胞的市场前景，大型医药企业也开始蠢蠢欲动。在2008年7月，英国葛兰素史克公司与哈佛大学干细胞研究所宣布一项为期5年，额度为2500万美元的合作项目，涉及哈佛大学干细胞研究所提供各种工具，其中包括用于药物发现的人胚胎干细胞和iPS细胞。2008年11月，辉瑞公司又启动再生医学工作组。虽然辉瑞公司的安全工作组还在进行用于毒性研究的iPS来源细胞株筛选工作，但再生医学工作组已经开始进行基于人胚胎干细胞和iPS细胞的药物开发工作。辉瑞公司科学总监Ruth McKernan表示，当前的主要兴趣点是神经退行性疾病，例如肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD）。此前，辉瑞再生医学工作组已经与Novocell公司进行备受关注的合作，包括开展利用辉瑞公司的小分子化合物库诱导人体胚胎干细胞向胰腺β细胞的分化研究。随着其他公司进入这一领域，辉瑞正在寻求新的合作机遇。辉瑞希望通过合作快速进入这一领域的科学前沿。

   科学研究快速推进的速度可以表征iPS细胞研究的多项特征。当其他领域发展的速度以年或者十年来衡量时，iPS技术的爆炸性发展就发生在眼前，且发展速度没有放缓的迹象。iPS细胞在药物开发或者个性化医学的前景，没有与胚胎或人类受精卵研究相关的种种障碍，这些因素吸引大量颇具天赋的研究人员涌入iPS细胞这一领域。智力资本正在席卷和推动这一领域向前发展。/ M$ q# k% a7 C$ C
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参考文献) i1 J) [/ D) k

[1] The gold rush for induced pluripotent stem cells. Nature Biotechnology,2009,27(11):977-979.