一位干细胞再生医学产业化先驱者的经验与教训谈

tpwang

Irv Weissman作为第一个分离血液干细胞的人，现任斯坦佛大学干细胞生物学与再生医学研究所主任，在Nature Biotechnology三月刊上以答记者问的方式，分享他与合作者在尝试将干细胞技术与产品商业化过程中的经验与教训。这位同时也是干细胞再生医学产业化先驱的科学家，他在干细胞再生医学商业化上的经验教训应该具有很典型的意义。一般而言，经验多指成功的积累，而教训是指失败的总结。由于目前尚没有真正意义上的干细胞技术与产品成功商业化的先例，所以主要是教训，用英文来说就是lessions。Weissman1988年分离出鼠血液干细胞，两年后分离出人血液干细胞，比胚胎干细胞的分离早了约十年。
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) ?  ?* W' z- {5 \: a胚胎干细胞问世的十年出头，干细胞商业化大势大致上经过了数个大的起伏，现在的状况（从潜在投资方的角度来说），是所谓“谨慎的关注”。这是因为干细胞科学和概念的热，仍旧没有能够转化为临床上的实用产品和技术，从实验室到临床所需的过程太长，投入太多，未知风险太大，超出了传统风险投资以及相关领域大公司盈利模式的期待框架。除了仍然有此起彼伏的start-ups，但无论大的制药公司和生物技术公司进入细胞治疗模式的尝试，以及前些年比较大的风险投资扶植的公司，都没有能成功。后者包括一些国家层面扶持的项目，比如新加坡、南韩以及日本等都有例子。这些早期的尝试有一个大的投资背景，即很多投资公司刚经历了IT业的概念风投，转到干细胞这个全新的时髦领域，很自然惯性地沿用了IT业的经验，风投的退出（exit）期待期限一般还是在三到五年，也就是说指望某些干细胞产品或技术能够在三到五年内盈利，甚至用概念来上市。结果当然是科学界和投资界都过于乐观了，虽然乐观的原因不一样。甚至还“忽悠”（多数是非预谋的）了政府、大学与研究机构等相关利益者。这其中经历了胚胎干细胞的热以及后来iPSC的热，以及大大小小的干细胞“新闻”。
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随着干细胞与再生医学研究与研发的深入，人们意识到不仅大家对达到应用所需的时间与投入过于乐观了，而且更重要的是，现有的产业模式（大制药业与生物科技公司）以及投资界的版图与行业规则，并不适合干细胞为基础的再生医学这一全新的科学技术产业化所需要的模式，或者说，干细胞未来可能的临床应用与产业模式及其需要的资源与商业环境，与以往的所有机制都不相合。换句话说，干细胞为基础的再生医学应用与产业化的尝试，首先需要模式创新，而没有可以照搬的经验或借鉴的模式。这个创新模式会涉及到科学研究者本身、他们所工作的机构（大学和研究所）、公共科研资助机构、医学临床（医院与医疗提供机构）、风险投资、现有生物医药产业界（大制药与生物科技公司），而难题是这些“社会存在”（social establishment）具有非常不同甚至往往冲突的体制、文化、运作机制、利益点等，很难“为了一个共同的目标”走到一起。而且，虽然大家都愿意相信干细胞再生医学将带来全新的革命性的价值，但同时经过这十多年的尝试，各方也都痛切感受到干细胞价值的实现之路，说好一点是前路未卜，说严重点基本上还是毫无头绪。在这种情况下，一方面干细胞“新发现”仍然层出不穷，另一方面产业界投资界越来越“现实”。教训多多。
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如前所述，Weissman的血液干细胞发现及其产业化尝试比胚胎干后的热潮早了十年，而教训与障碍如旧。他在这个问答中列举了他尝试过的三个公司为例。第一个是想利用他们的分离血液干细胞技术建立一个“细胞分离”商业模式。也就是说搞一个公司，为患者分离没有疾病（癌症）混淆的血液干细胞用于移植。Start-up的百分之六十股份由一家大制药公司（Sandoz) 收购，开始临床实验。然而不久这家公司与另一家合并成立了后来的Novartis，诺华认为他们不会去做一家分离细胞的“服务性”公司，所以中止了这个项目。Weissman的教训是“大制药公司的文化与细胞治疗公司文化格格不入”。; L/ r9 q7 r# _7 U8 b/ I- s* ^

5 i0 k4 m0 f3 ^% G! v. s第二家公司仍在，不过没有做血液干，因为找不到风投。Weissman就想通过清除了T-细胞获得纯血液干细胞的技术来制造一种可以用于各种疾病移植而避免GvHD问题，出发点是SCID病。但公司CEO阻止了这项计划，因为他认为SCID市场太小。Weissman想说服董事会后续的市场很大，但没人相信。所以，Weissman的第二个公司的教训是，如果（科学家）想靠风险投资来做一期临床试验，那么会发生时间表错位，因为如前所述，风投的宗旨是在五年内盈利（潜台词是干细胞技术和产品不可能在这么短时间内实现盈利，或者没有人相信可以做到）。第三个公司改变了策略，想借用上述清除血液干细胞免疫排斥反应的技术发展血液之外如神经干细胞产品，他们分离了神经干细胞设计了一种儿童疾病的临床实验，但合作的一家大medical center的IRB否决了这项实验，因为涉及到儿童患者的潜在风险比较大。他们在其他地方完成了一期，现在获得准许开始患者实验。5 |. O9 Y' g5 T, w
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通过上述三种不同模式的尝试，Weissman认为除非他能获得足够的控制权，他不会再搞新公司，更重要的是，他认为一定要在大学内完成一期和二期，再考虑通过公司商业化。因为，如前举例子，细胞治疗的临床一期二期实验所需的时间与资源，与风险投资公司以及现有制药与生物科技公司的时间表、企业文化、盈利机制是不合拍的。而如果能在有资助的“研发”阶段完成一期二期，商业化的前景就会足够明朗，以获得必要的资本与资源产业化。Weissman举了“加州再生医学研究所”（California Institute of Regenerative Medicine）资助的临床实验项目为例。顺便说一下，加州再生医学研究所实质上是一个州政府授权，利用加州政府bonds的研究资助机构，这一点与NIH类似，但它本身不做研究，这一点与NIH不同。Alan Trounson担任主任后，以资助临床转化和应用作为重点，这就是Weissman提到的获资助项目。这等于由公共资金资助到临床二期，后面就比较容易获得商业化投资。如果成功，等于某种模式上的创新。" V6 I; p5 [) X, b2 O: m
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Weissman也有一些新想法，比如用第一个“分离细胞”的服务公司模式为例，他认为最终的应用也是要靠医院来实现，那么何不考虑直接与医院挂钩来建立必要的商业合作模式。他认为如果能够平衡医院与研究机构的利益，这应该是一个可行的新模式，有利于获得商业投资的认可。因为，这等于提供了一个技术与应用平台的结合，加上相对成熟的技术或产品模型，还是比较有吸引力的，有助于打消投资人的风险担忧，降低投资门槛。2 s! E; ]$ p8 O* v0 J0 M# n# l$ t

$ Q) _8 M5 l* }7 x' L, P综上所述，虽然干细胞再生医学的可能模式与途径非常繁杂，而且仍在不断发现新的可能，但总体来讲，它的应用与产业化也将是一个无法套用或继承现有任何产业模式的新东西。科学研究者若要将自己的研究成果有效产业化，将会面临商业模式创新的挑战。当然，这个创新不是科研者一方能达成的。这大概是已有尝试经历的大部分科学家们的共识。也有人从商业与产业的角度来看待这个磨合过程，得出类似的结论，即现有商业和产业模式的内在逻辑和思路与干细胞再生医学产业化所提出的新要求之间，存在着巨大的差距，需要多方深入的坦诚交流，探索新模式，平衡利益与原则。这里面还涉及到所有的其他利益攸关方。
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从中国的国情与现状来看，并没有本质的区别，而且中国的生物医药产业水平以及投资界规模与水平还无法与发达国家相比，应该是困难更多。比如一些咨询公司这几年展望健康医疗产业发展的报告中，关于干细胞与再生医学，或还“不上台面”，或评价不高。从另一个角度，中国也有可能有自己的创新土壤，比如一些科研机构与地方开发区在政府授权与投入的支持下建立一些衔接商业与产业的机制。但最终的关键，仍然是拿出临床以及产业界认可的建立在一定阶段（一期二期）之上的产业模式来。否则，名头一大堆，经费一大把，文章发几篇，占地一大片，干细胞怎么办，还是被“非法商业投机者”所浑水摸鱼。
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6 j. o9 \! q) `/ S浑水摸鱼的存在原因很多，没有合理合法的成功产业模式存在是一个大背景。这里面一部分原因是干细胞研究整体上还很嫩，这是搞科研的人应该有自我意识的。其他，则要看别人，还要等。也许正是从这个意义上，Weissman说他只有在一定前提条件下才会再去搞公司。5 r8 w$ T8 ?3 X
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科学、科学家最终有可能走到应用与商业化，但如同科学本身一样，这个过程也要有必要的耐心和规则，避免急功近利是最好的风险控制，而创新是关键词。
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（文章原载于Nature Biotechnology2011年3月刊）
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biohacker 发表于 2011-4-20 09:21 0 n/ j, y) k: y1 P  T6 j- R2 q' J
好文章，一般不论是文章或者是会议，总会说自己工作中的亮点，比如做出了什么什么，而不是怎么做的，其中遇 ...

* r5 i" t! d0 L% @4 h: q. s" [0 y/ H国内的863确实是想推进从科研开始的产业化。不过实施方式和过程还是有很多需要解决的问题。因为，没钱不行，光有钱也不行。这钱给谁和谁，以什么方式给，给什么样的“可产业化”项目，这中间的知识产权如何处理，科学家、科研机构（大学）的利益与权益等等，这些问题不合适的话，产业结合就不好办。按照以前的状况，很大程度上还是给了科学家当了科研经费，发了些文章，顶多申请几个专利，就可以交帐了。科学家自己出来拿着专利和技术办公司，经验、条件、辅助支持等等也还是或缺。个别大忽悠成了事，大多数不成功。后来又倾向给与科研紧密结合的公司，但科研经费给了公司，更难管理与制约。而且，相应的准入机制又不配套。更主要的是任何方案，执行这都是“人”，特定环境中的人。要说早期归国的海归们大多是有点科研背景，现在才开始有一些人有产业背景。但国内的大环境还是不够的。
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美国的大学和科研机构对于成果产业转化，有一套程序和服务体系，相对比较明朗。科学家拿着成果才谈得上在规则下尝试产业化，而国内这方面基本上是一个说不清的灰色地带。加上现在人们普遍急功近利，忽悠短视，虽有钱也不一定能办成事。
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