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细胞免疫疗法发展的重要历史节点 （点击下载参考文献）
4 K4 \) h- A/ a+ |' v! ~(1) 1976年 IL-2（TCGF）的发现
& q7 b9 c( ^/ C' e" n(2) 1980年 首次采用IL-2克隆T细胞
( K2 c4 I7 A; ~ K G. b$ z3 Z1 C1 I) m(3) 1981年 首次将LAK用于杀伤肿瘤细胞
& N$ s7 n5 t; c0 h( R7 l(4) 1986年 首次提出TIL
% w7 w6 C: |, k! W- B7 Q+ ~(5) 1991年 首次提出CIK的潜在抗瘤能力
1 ]- i% M2 Y& p$ ~2 y" C(6) 1993年 CIK的免疫表型及其他特征 （暂时只有影印版，电子版容后整理）7 w6 g" u1 m% o |2 i) s8 x
反面意见参考：(7)What's in a name? (Are cytotoxic T lymphocytes cytotoxic?)3 O) i& b1 J) ~/ }& v+ i4 J
重拾肿瘤的细胞免疫疗法的研究史，在各种华丽的概念后面，白介素2作为隐性的主轴贯穿始终。IL-2由Morgan等人(1)发现，最初根据功能命名为T细胞生长因子(TCGF)，1979年又被统一命名为IL-2。IL-2至今已明确的唯一功能，亦只是促淋巴细胞的数量增殖，这种增殖并非简单的复制，而是协同了尚不可控制的细胞异质化（CD56标志）。
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美国人Rosenberg是将IL-2与肿瘤治疗紧密联系在一起的先驱。其1980年发表的文献(2)记载，使用IL-2，是受IL-2促淋巴细胞增殖的鼓舞（见原文：…encouraged us to examine their capacity to expand functional cytotoxic cells）。1981年发表的文章(3)，Rosenberg正式把经IL-2扩增的淋巴细胞(即LAK细胞)用于肿瘤细胞杀伤实验。
; h. g; H1 \/ v& |; L- {4 Z ——显然，Rosenberg的思路并无严格的学术逻辑，只是一次科学“探险”。Rosenberg的研究本无可非议，问题是，学界似乎被这次实验的“新奇”内容倾倒，以至过分评估了LAK的价值，并对其后肿瘤免疫学的盲目研究造成了长期影响。
9 D5 W; ]0 }. u. |0 f 事实上，LAK的效果相对于于真正的免疫效应显得相当平常。确切的细胞免疫效应给我们的印象应该是：遭到病毒感染（如感冒）之后，机体能够迅速完全的康复；再如器官移植病人出现急性排异反应时（特别是无免疫抑制剂时）病情将异常凶险，短时间内移植器官即破坏严重；再如HIV发病后，病人不可避免的死亡方式。——这才是真正的完全的免疫反应效应，免疫反应应该是强烈的彻底的，一旦启动就有其显著的结果；并非如同LAK的效果停留在一个似是而非的水平。我们可以为Rosenberg的创新喝彩，但这个创新实际上没有多少价值，并不值得大家毫无主见的跟风效仿。Rosenberg于1986年发表的关于TIL的文章(4)实际上已经承认LAK的效果低下。3 {+ E& |, s" r* |$ z: R2 r+ I7 ^
TIL就是肿瘤浸润淋巴细胞，在LAK的基础上，通过“肿瘤浸润”这种形而上的方式选择一群可能亲合肿瘤的淋巴细胞。同样，作为这种选择的结果，TIL的运用条件已经被大大限制，因为能够切除大块肿瘤组织用于培养TIL的病例很少，而能够反复进行TIL治疗的病例则几乎没有。如果你看过Rosenberg的这篇文章，就应该想一想，Rosenberg思路的来龙去脉在哪里？他的思路是有理有据的吗？抑或仍是一次“探险”？根据Rosenberg的数据，TIL的效果依旧有限，虽然声称联合环磷酰胺治疗取得意外的效果，但不容讳言TIL缺少本质的改进。/ Z% g( P: ^ j/ l( o1 ]8 N3 D
现今最为风行的CIK于1991年发表(5)，1993年又做进一步阐述(6)。CIK具有明显的LAK式的思维痕迹：在高浓度的IL-2的基础上，加入CD3单抗和IL-1以促进细胞增殖。比较CIK和LAK的活化机制，“换汤不换药”的嫌疑挥之不去；比较两者的效果，CIK的优势在于增殖倍数大，并声称某种程度上杀瘤效果较高。淋巴细胞的增殖倍数是否是解决肿瘤的关键问题？CIK的杀瘤效果提高在哪？与LAK有本质区别吗？首创者（Rosenberg）坚持以“potent antitumor cell activity”为标题尚属中肯，跟风者积极响应则颇显盲从。——科学界有许多这种怪现象，如同一个传教士告诉你：上帝在注视着你，于是大家都觉得如沐春风，根本都不需要自己动脑子。& v& p' }* A* T, i; _
至于其后发展的DC-CIK，将DC这种特异性免疫应答概念和CIK这种 非特异性的免疫概念强行揉合大概只代表一种美好的愿望。贴了个DC的标签就有了特异性的概念，如同泡杯麦乳精一般简单……以致于显得笑话了。# r2 s) m3 `# ^; [8 L
总结细胞免疫疗法这30年来的发展历程，一直无意识的回避了免疫逃避，细胞识别这一核心问题。然而免疫逃避机制是一个绕不过去的门槛——如果不清楚问题之所在，何谈解决问题。
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发表于 2011-4-27 22:32
发表于 2011-4-28 00:15
