XX型和XY型iPS细胞的问题

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XX型iPS细胞在重编程过程中，失活的X染色体会被重新激活，如果继续发育的话会有两条X染色体随机失活一条的过程。而XY型则不需要这样的过程。期间两条X染色体都激活时细胞的转录组经历了一个短暂的失衡状态，也就是说剂量补偿效应暂时失效了。一直想不明白细胞如何度过这个特殊的时期。另一个方面，可以理解为XX型iPS细胞比XY型iPS细胞多表达了一倍的X染色体上的基因，由此可能会引发整个细胞内环境的不同，那这种不同是否有表现？6 W7 O  c# U5 S+ y3 Y
望熟悉这个领域的同学不吝指教！7 E7 w% b) h$ J

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这是一个很好的问题，目前机理也不清楚。可能是外源性ESC分化潜能相关转录因子（Oct4、Nanog等）通过直接激活（或通过激活内源性Oct4、Nanog等）来调控X染色体的失活(X chromosome inactivation, XCI)，进而调控细胞表观遗传性状的改变。为保持哺乳动物两性个体X染色的剂量平衡（dosage compensation）, 在胚胎发生早期雌性两条X染色体中的一条发生一系列表观遗传修饰，形成无活性的异染色质并在随后的细胞增殖分化过程得以维持和传递, 这一现象被称为哺乳动物的X染色体失活。目前研究显示三大转录因子Oct4、Nanog和Sox2都能直接结合调控Xist内含子1上，能协同调控并抑制Xist的表达。Donohoe ME等人已证实Oct4是Tsix的转录激活物，并抑制Xist的表达。在ESC中Oct4蛋白还能与Ctcf蛋，Sox2蛋白与Yy1蛋白间能相互作用，共同调控X染色体的配对和选择。目前的研究已将ESC多潜能相关转录因子与X染色体的失活联系起来，但X染色体失活的转录调控分子机制远未彻底阐明。其它ESC分化潜能相关转录因子Klf4、Rex1，以及能使体细胞重编程的C-Myc基因，也能转录调控Tsix的表达，进而影响X染色体的失活。对你的问题可能的解释是制备iPS过程中，一系列外源性转录因子的导入，激活内源性ESC分化潜能等转录因子的激活，这些转录因子等进一步转录调控X染色体失活和再次激活的分子网络，进而引起X染色体表观遗传性状的改变，但目前机制还远未彻底阐明，这也是目前世界上研究的热点和难点之一，有待你和其他同学共同探索、发现。附件含一篇去年底发表的有关ESC中X染色体失活的文章，供参考。

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非常感谢！( W3 K6 i3 H+ S6 ^5 }+ g
其中的机理确实非常复杂，不是一两个研究就能解决的。, B1 c& ]0 m+ _) M% B1 i% i
我感兴趣的还有个这样的问题，iPS状态下，XX型和XY型细胞转录组有很大的不同，这种不同是否反映在更宏观的形式上？比如iPS的分化速度啊，形态啊……