药物所发现LiCl可以显著提高多能干细胞（iPS）的诱导效率

lujunyan_1118

干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。' H0 N7 p  l7 }3 C" b5 T# f
7月5日，《Cell Research》在线发表了中科院上海药物所/国家新药筛选中心谢欣研究组关于小分子化合物提高iPS诱导效率的最新研究结果。博士生王荃、许新秀等在筛选了近两千个小分子化合物后发现，用于抗抑郁和治疗躁狂的老药LiCl能显著增加iPS克隆数。在小鼠体细胞重编程过程中，LiCl能提高四因子诱导效率5倍，三因子诱导效率近60倍，使重编程效率接近15%。在人体细胞重编程过程中，LiCl可有效提高Oct4单因子诱导人iPS的成功率。机理研究揭示，LiCl的促重编程作用并非主要通过对GSK3b的抑制。与其他GSK3b抑制剂不同，LiCl不仅能增加干细胞基因Nanog的表达，还能提高Nanog的转录活性。LiCl还能通过降低H3K4特异性组蛋白去甲基化酶LSD1的表达来改变细胞的表观遗传修饰，从而提高细胞重编程效率。本研究不仅发现了有效提高重编程效率的小分子化合物，也部分揭示了重编程的机理，还为老药新用提出了新的思路。
2 g9 e" B9 z2 K  b) w4 f9 J本研究工作得到中科院干细胞先导专项及科技部重大科学研究计划的支持。1 [0 X  V& y% {

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http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/pdf/cr2011108a.pdf

tpwang

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0 Y8 C. {" T% ]5 W
/ v& L6 ~% a7 @5 r这篇文章的senior authors里有丁盛和裴端卿，因此，讨论部分的最后这段话比较有趣：
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- o5 j; H6 x/ WOur data also indicates a synergistic effect of Li and Vc and the mechanism also remains to be elucidated. It is also interesting that Li, Vc and VPA have all been reported to have anti-aging effect, and all three have such potent effect on reprogramming. Our findings not only provided a useful tool to help generate highquality iPSC and dissect its underlying mechanisms, but also stimulate further research in the area of in vivo stem cell regulation and aging.
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( N( h! i+ `1 D4 Y0 x+ X/ B" F9 Q锂和维C都能提高重编程效率，两者都有抗衰老效应……，体内干细胞调控以及抗衰老？这个瞻望的可能中间环节语焉不详，难不成用锂和VC的某种形式作为体内重编程的工具……
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+ t% _: g8 H0 \1 n理论上存在于人体或环境的小分子物质很多都有可能有某种干细胞效应，问题在于这些效应的生物学意义以及可利用程度。

lujunyan_1118

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4 p& x- p# J3 U% x" E1 s" e3 O1 |9 W7 x8 U8 w( ?: r! O/ M
我也有类似的想法。。6 w/ {; N  w7 l0 f4 Z4 F  u
能促进iPS重编程的小分子很多，DNMT抑制剂AZA，HDAC抑制剂VPA，Butyrate，SAHA等等，很多这些分子也都具有是染色体更accessible，more relaxed...非特异性的提高基因转录效率，加快细胞增殖。拿这些分子到底是确实专一的提高了iPS的效率，还是因为增加了细胞增值的能力？有研究表明敲除p53也能提高重编程效率，但是癌变率大大提升。这些能促进重编程的小分子也存在类似隐患么？  
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; Y* |( Q9 A- K! {# U3 n" S* C我觉得在机制没弄清楚前，这些小分子易化重编程效应的生物学意义及可利用度确实有待商榷。要知道，杀虫剂还具有杀死肿瘤的功效呢。。。。。

tpwang

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% o5 x5 r- G) ~- X回复 lujunyan_1118 的帖子, i/ \$ |. s/ h; `

5 B8 ]! h! d% C丁盛说“we are closer than ever to completely eliminating the need for genetic modification in reprogramming” （by small molecules )。越来越发现小分子的作用是很多层面的，目前这还是被看作优势。小分子被热捧的另一个原因，是化学手段更具有技术工艺可操作性，更容易被现有的化学制药业所接纳。所以这方面的热情比较高。7 h# f" F* U: j' E) i9 v
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其实，即使是所谓“抗衰老”效应，从生命的过程上来说，机体组织细胞长期损耗后减弱功能自然衰老，也是一种机体的整体自我保护机制。人类目前所寻求的所谓抗衰老手段，如果是适当提升衰老后的生活质量还说得过去，如果是想无限制扭转衰老现象，一定是带来更大的风险：特异性风险以及非特异性风险。机体某些细胞相对的逆转衰老状态，其方法有可能特异性地直接导致肿瘤，也可以间接地使得组织细胞处于更易于罹患癌症的风险之中。科学家们在针对某个局部目标发现新的手段时，如果不考虑到大的图景，很可能打开潘多拉盒子。小分子诱导多能和分化虽然避免了直接的基因干扰，但并不能由此排除它自身的其他致癌风险，也许在更基本层面上风险更大，而且相对脱离细胞自然调控网络的可能互相制约机制，导致潜在的风险更大。终有一天，人对细胞命运的操纵成为一把真正的双刃剑，人们将不得不在刀刃上跳舞。
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3 e2 }9 ~6 [; c9 ]9 t, p) Z' F也许说得过分了些，干系到人类健康和生命，谨慎些好。干细胞还没有达到应用的门槛，个人感觉一旦入了门问题更多。

lujunyan_1118

回复 tpwang 的帖子3 `7 \+ Y; m+ o

6 [/ u8 M2 `$ w6 w5 t2 K+ W- h" R的确是这样。。。在Ding 的文章中使用过的 AZA 可以广泛的对基因组去甲基化，而早有研究表明global demethylation 与 tumor formation 具有关联， 其他的小分子可能也有类似的安全隐患

tpwang

回复 lujunyan_1118 的帖子" m1 i( H$ h' a

# o# P6 f' g3 G1 N* @预言一哈：人类完全明白干细胞之时，也就是完全了解癌症之日。到那时，医疗技术放在那里了，健康成了一个在特定社会伦理意识之下以及一定法律管理规则之下的个体选择。说罢，你是要多苟延几年呢，还是想活一日high一日呢，呵呵。0 K) Y- a9 h4 S+ p% K# Z# ^

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lujunyan_1118

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  Z6 [& `' s) R5 \* q' R- f# y' i: t; J5 j7 _( F; I( U
哈哈，也许到那时，人类由于医疗技术过于发达，福利太好，导致自然选择失效，有害基因积累，人类集体退化，使人内走向灭亡的道路

siyue13

王荃的文章，顶一下

tpwang

回复 lujunyan_1118 的帖子+ @' R6 K# v* l$ L& V' m

, \2 d( {% P: P0 g: L' x' K从科学双刃剑的传统理论来看，技术的终极进步两个最大的风险，都不是科学技术本身的，而是社会的：被群体滥用和被个人滥用。前者的典型是在国家利益名义下技术被滥用于战争和阴谋的核武器，后者的典型就是给于个体前所未有表达和操控信息能力的计算机和互联网。而生物技术与人的肉体生存关系更密切，未来抢险占领制高点的国家机器不仅仅是个给特定人群带来经济社会效益的问题，很难避免以其他人群的利益为代价，从来如此。而生物技术——基因技术、干细胞、生物信息技术一旦成为一种傻瓜操作，想想看千万人自己关起门来搞生物合成创新的景象……
1 i0 r" u$ g3 Q# H0 U' P: J# x  t+ o8 ~7 L0 ~7 X; t" @8 b8 W3 ?
Danm!7 M- y; k1 O& e+ [) C2 P

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lujunyan_1118

回复 tpwang 的帖子3 F, k/ ?$ s( l& J$ N
: R1 ]1 L4 Y% s7 e6 ^+ V
所以科学的发展要靠道德发展的指引。 一个科技强大而人性泯灭的社会是极其可怕的...其实还是要对人类有信心的,现在已经有很多人开始反思了么，胚胎干细胞立法，碳排放的限制，都是人类为更长久的生存而做的努力