好奇与实用——解剖iPS研究

cicadacjk

见到不少言论，基本上认为iPS应用的主要障碍是机理不清楚，就这个话题发散开来讨论一下。
+ s1 F. W! L2 ^, V: n( u( W首先是机理研究的由来，iPS最重要的机理莫过于一个简单的问题：“几个转录因子如何将细胞逆转为发育的早期阶段？”，我个人认为这是一系列跟重编程相关问题的延伸，60年代，大家会问“青蛙卵里有什么物质，如何将肠上皮的核逆转到可以发育成个体？”，98年，青蛙卵变成绵羊卵母细胞，肠上皮变成乳腺细胞，而之前胚胎干细胞也被证实可以通过融合重编程体细胞，问题就变成，哪些卵母细胞和胚胎干细胞共有的物质能够重编程体细胞核？yamanaka打破第一个黑箱，物质的框架我们知道了，现在剩下一个如何发生的问题。
8 A2 X! n7 m' h假设没有应用前景，这些研究的进展没有这么快，但我相信人类或快或慢，一定会走到如今这种研究水平，并且在未来，随心所欲地控制细胞命运。因为，这是一件值得人类好奇的事情。8 E. j1 Q% e- j/ j
而这种机理，本身也许对应用有帮助，但做好这个的人，有99%的可能性在开始的时候根本就不care应用。因为应用iPS，不需要清楚地回答刚才那个看似简单的问题。' a: t% w' v7 n# b4 J& L
应用的问题更直接一些：iPS用于治疗有什么风险？如何解决这些风险？事实上，真正的风险必须等到开始应用才知道，现在当然是因为iPS一时半会也不可能应用，趁着这个时间，把将来也许会出现的问题都先想出来，做一做，免得将来要做太多事情。1 g$ S/ V. A) j) B) a& h% s, {
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纯粹好奇而介导的研究在这个科研成为职业的现实社会中已经越来越少了，因此我也不会界定跟应用搭界的iPS研究就并非机理研究，正如大量针对肿瘤的机理研究，谁不想发明治好一种肿瘤的办法呢？但生物医药这一行是很奇怪的，在看不见细菌的情况下发明了手术消毒方法，在不知道抗体抗原的时候发明了疫苗，在不知道抗生素作用机理的情况下筛选了多种抗生素；而这些方法的优点和缺点，很多都是在应用之后才清楚的。当然，我不是鼓吹把iPS当成下一阶段的神药，直接扔去治病，在那之前，至少得在动物上能做出一些真正有意义的结果来，尽管这需要花双倍甚至多倍的劲，但现在至少有这个条件。不过，最重要的一点，我们要尽量模拟实际治疗时的做法。+ j, G9 k6 r' z% A
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就拿免疫原性来举个例子，任何一个人，如果了解了iPS和ES，都不会把这些细胞直接往自己身上打，去看看畸胎瘤长成啥样子，更何况还是别人的iPS，别人的ES，而且iPS可能是白人的，ES是黑人的。真的要看看是否会免疫排斥，我们会拿自己的iPS，分化成一个能治病的细胞，并且在裸鼠验证不会产生肿瘤，再打到体内去看看，这时候如果还出现了免疫排斥，ok，我们可以说，重编程到分化的这个过程中，包含着一个可能改变原有细胞免疫原性的步骤，或许是培养或许是重编程也或许是分化。但这种研究，绝不应该是现在这个样子。
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6 Q2 l7 H) G9 z  N2 f) {' u0 I) D比如我们这样做了，发现老鼠也好、猪也好、猴也好，打进去的细胞不管用，该死的还是要死，而直接移植异体细胞+抗排斥却能活下来一部分，则至少证明此路不通，要么继续改进分化细胞的质量，要么寻找其他出路，这是自然而然的道路。的确有人在做这些，但现在舞台上聚光灯对着的，并不是这些人。我们并不应该看着这个舞台你方唱罢我登场，就融到戏里去了，高谈阔论，iPS应用的障碍主要是机理研究不清楚。怎么不清楚了呢？知道用着四个因子，小鼠体细胞能够变成一个有能力进行四倍体互补的细胞，这本身就是最清楚不过的事实。你可以说不是每个iPS都是这样，但比较我们总会吧。所谓的不清楚，到底是被什么迷住了眼睛呢？3 O3 z/ a8 k" h! p0 I, U
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iPS是有可能很实用的，我们就应该用实在的方法去用它。它同时也是很有趣的，所以总会有人对它好奇，想打破沙锅问到底，但他们问的问题，在做实用的人眼里很无聊，比如为什么效率不是百分之百？这绝对是脱离了应用层面的问题，比如这到底是个随机过程还是个精英过程，这跟怎么用它关系也不大。至于四个因子进去具体都干了什么，这个根本无所谓，实用派只需要知道，这几个因子不同组合出来的细胞，治疗上差异是否巨大？能否用非病毒非整合的方式导入这些因子？换回去，这些问题好奇的人当然也会好奇，但吸引力终归不如四个因子到底在干啥。
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, X. N& c9 _- E. o我骨子里是一个好奇的人，我对像操纵基因一样操纵细胞命运有非常大的兴趣，至少我觉得在我们这个时代，这比操纵思维来得容易些，尽管我对思维这种高级智力活动兴趣更大。即使需要做一些实用的事情时，我会非常非常功利，因为觉得生命太短，做太多浪费时间的事情，对不起自己曾经活过这遭。但我觉得现在，很多人依然很功利，但功利的对象，似乎有些不妥。

cicadacjk

可能我说得太隐晦了~
$ h# {- H$ P# O/ f% X$ m其实科研工作，纯兴趣出发，以好奇为师，可以到达巅峰，应用出发，学以致用，也可以到达巅峰，有谁能说巴斯德不是站在科学史上的巅峰？) b1 k# f" w9 D" s3 t  t$ _
关键是现在很多研究，并非走这两条路，哗众取宠而已3 m, j2 c7 [# x+ q  ^$ g1 b
比如借着应用的名头研究机制+ _0 |+ @' ?% S
我觉得iPS应不应用，技术上的问题大于机制问题。但重编程真正有趣的机制，因为太难，大家很少去碰。

cicadacjk

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; R' d4 S% b* `- I( |+ X呵呵，我自己的研究当然也不慢6 x9 @) c$ V& j3 n2 |0 M8 L" l
我发这个帖子，只是希望大家做研究的时候看清楚，并不是谁发了CNS，谁就是这场戏的主角。我认为真正的主角会出现在那些秉着好奇去做机理，秉着实用去做技术的人。
3 T( a, t9 v" d" l8 C9 Y第一种人现在时间不够、还没机会露脸，第二种人肯定非常低调。; L2 G. O7 @! ^! Z8 Q9 R
另一方面，我并不认为现在这个领域有任何一篇文章算得上对分子机制有显著贡献。举个例子吧，效率提升最明显的方法基本都是机理不明的，而所谓的机理研究，都是提升效率不明显的
+ Z8 f7 g: G3 z7 d% t2 l& ^1 i# l. W
应用方面最大的竞争对手是日本人，机理方面最大的竞争对手是我们自己的内心

cicadacjk

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1 h6 w: j: E9 w4 b+ d
, M) `9 s3 V; k9 e9 }: J这一行里的热门领域，多半如此
- u, J) H4 I( F毕竟是一门政府专门出资的职业，并不像以前是闲着没事的公子哥才干的4 a9 }: Q. n7 N' Q; B# @% {
至于第一波应用，肯定会在机理搞清楚以前，毫无疑问