干细胞现状的几个观察

tpwang

　　任何事物的发展大概都有个从无序到有序的过程。走上正轨才能快跑，什么是干细胞领域走上正轨的标志，不得而知。不过，如果从人胚胎干发现到现在的十三年来看，大概还不能说走上了有序发展的正规。胚胎干发现引发了七八年的干细胞热，自我更新和分化潜能的表象是热点。正要劲的时候，杀出来个iPSC，又加热了五年，变着法儿诱导iPSC是热点。如今iPSC也到了要劲的时候，好像大家又寄希望于绕过iPSC麻烦的直接转分化，是否能引领下一波热浪，不好说。而干细胞的科学和应用本质所在，即发育和重编程机制以及分化产品的细胞移植治疗，还只能算是停留在概念证明阶段吧。当然，iPSC本身的出现也提供了一个平台，目前看来尤其是在疾病模拟和癌症认识上，或许会有比较直接的体现。但这并不是干细胞再生医学的终极方向。那么成体干细胞是否在实用上更有较近的前途，也看不清楚。间充质本身的性质且不说，作用如果仅局限于免疫调控或外源因子，前途有限。其他成体干的鉴定与提取仍很困难。血液干细胞仍在努力发现体外大规模扩增的办法。近来的表观遗传新发现，从另一个角度来说增加了干细胞研究的一重复杂性，是好事也不是好事。直接转分化为神经、肝脏细胞等，看起来很好，实际上也需要走胚胎干、成体干、iPSC所遇到过的那些路径和障碍。也许，干细胞热的差不多了，需要静下来有序地耐着性子走一段平路，才有可能再上一个层次。就像学习曲线，一开始直线上升，然后一个平台积累，再上升。事物总是这样的，干细胞领域是否到了这个平台阶段，一家之感，随便说说。
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　　在上述十多年的持续热潮中，人们对干细胞领域发展的认识就不可避免地更多被层出不穷的“新”发现所吸引所左右。无论是机制研究，新方法，新细胞种类，新的治疗概念，一旦出现，人们很容易认为那就是干细胞的方向了。这有一定的逻辑道理。但从现象学角度来看，更能反映干细胞领域现状的，不仅仅是创新的尖端研究发现，更多是大部分实验室在做什么，大部分的基金在资助什么研究，大部分的文章发表在那些方向上，政策制定与监管机构感兴趣的是什么。大部分实验室目前在做什么，这个不好调查。可以从比较有代表性的国际干细胞研究协会年会的ｐｏｓｔｅｒ窥见一斑（参见网友提供的２０１１年资料）。从这个材料上看，单说数量，人或动物的胚胎干细胞研究仍然占了半壁江山。干细胞研究的资助走向可以用ＮＩＨ近年资助项目的分类来看，人或动物的胚胎干细胞研究也是占据了整个资助领域的半数以上，无论是数量还是资金。而且，ＮＩＨ官员在多场合强调资助是研究者为导向的（researcher initiated），而且明确说明政策上对iPSC的支持不会以胚胎干为牺牲品。国际上医药监管体制最完善的是英美，尤其是美国的FDA。最近（参见）NIH联合FDA开了一个比较特殊的会，会议名称是“多潜能干细胞的转化：早期决策”(Pluripotent Stem Cell in translation: Early decisions），召集了NIH和FDA的相关机构，多潜能干细胞研究的一些重点人物，以及干细胞公司产业界的人士，坐在一起讨论从多潜能干细胞临床转化中所需要克服的科学、产业、规则障碍的角度，如何在研究的早期作出合理的决策。（这是个值得看看的材料，三天的会十多个小时的录像，很深入细致的讨论。）姑且不论其内容，要说的是这个会上FDA以及其他相关管理机构透出的信息是iPSC本身作为多潜能干细胞，其临床应用与产业化所面对的障碍，从FDA的角度，本质上与胚胎干等多潜能干细胞没有什么不同。换句话说，胚胎干的来源是FDA最关注的问题，iPSC本身也是一样，来源的可靠性安全性在管理上来讲，并不像一般人认为的那样，自动地消除了胚胎干来源的困境。而且，如果采用病毒转染方法，还要受到基因产品的管理规则约束。而且，这个会上所讨论的干细胞库的问题，仍然是以胚胎干、脐血干细胞等为主。而产业界关于多潜能干细胞分化产品的兴趣，基本上是胚胎干为基础加上iPSC的综合考虑。一个重要原因是，iPSC从工艺上来讲，必然要经过多潜能状态，而且还比胚胎干多了一层获得的操作。换句话说，虽然来源容易获得，但实际上比胚胎干要走的程序更多更复杂，某些方面更难控制。从这个角度来看，其实问题的本质不在于哪种多能干细胞完全占优，而在于多潜能干细胞本质上必须克服的主要障碍。
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　　从所发表的文章来看干细胞研究的谱系，这方面也有一些资料。不过这里想说的是作为普通研究者所需要关心的杂志和文章。当然所谓NSC文章一定程度代表了新的可能趋势，但实际上大部分有参考意义的结果还是发表在其他杂志上。Cell Stem Cell创刊三年，突飞猛进，已经在朝着“精英”杂志奔去，作为月刊能发表的有限，目前应该算是专业的骨干方向代表。更大量的文章应该是发表在Stem Cell，Cell Research以及一些非干细胞专业杂志上。Nature这几年基本上被iPSC所“绑架”，尤其给人印象干细胞就是iPSC了。其实，搞具体研究的人们，还是要大量地看其他杂志吧，一来层次匹配的需要，二来干细胞具体研究方向在这三家杂志上是表现不出来的。从这个意义上来说，建议本坛有办法的网友，也提供Stem Cell等专业杂志的资源，应该是很有益于大多数网友的。# `( k8 A7 v0 l1 U; f8 ~

1 I, K% j0 q" F　　干细胞的全景还可以从临床的角度来看。干细胞研究者所钟情的好产品是否能获得临床的青睐，其实不是个简单的事情，也不是一厢情愿能达成的。这里面问题多多，不在此论。如果从临床大夫搞什么干细胞研究来窥视一下临床兴趣的话，问题倒不在哪种细胞种类上，而在于他们所关心的指标，干细胞产品的相关指标。个人认为，干细胞再生医学需要临床研究界的广泛深入参与，才有可能真正走上正轨，否则基本上还处在科学界的想象和逻辑推理上。科学自然有自身的发展轨迹，但干细胞再生医学的基本动机是实用，科学家基本上不懂临床，产品在设计研发时难免脱离实际。这也是所谓“早期决策”的一种说法。至于如何达到这个有效整合，那要看发展趋势了。总体来说，干细胞再生医学还远没有引起临床医学的必要关注和整合，前路漫漫。顺便可以提及从美国已经获批进行的临床实验来看，多潜能干细胞还远没没有达到大规模的地步。
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6 e- Y( t- ^) ~% D' M* a) ^3 [0 n　　上面所说多与所谓“转化”有关，现在时髦“转化医学”，国内现在跟风到处建立“转化医学研究所”。这里面有个误区，转化医学是个新研究方向吗？换句话说，转化医学是个研究对象吗？某种意义上，转化医学可以是个研究对象，比如什么是转化医学等“哲学”问题。不过，所谓转化医学的提出本来是为了解决科学研究到临床应用甚至产业化之间的鸿沟的，其实是个技术问题，操作问题，体制问题，工程问题……，而（首先）不是个研究课题。医学院里建了一个虚拟的“转化医学研究所”，号称要整合几个有前途的方向的资源，以其尽快实现转化。如果体制不变，科研成果向临床产业化的障碍不消除（如所谓“早期决策”以及“死亡谷”的资金扶持），只是把几个研究室又捏在一起挂了个牌子，转化的不是科研成果，不过是虚名而已。这是题外话。从干细胞再生医学的角度，科研成果转化所面对的障碍，不仅仅是事后需要克服的问题，而更应该是“早期决策”的出发点，以期在设立项目的早期阶段，即有了明确的路径考虑，才能事半功倍。干细胞研究的转化医学考虑，不妨从这个角度出发来考虑。$ i0 X' x7 o/ \7 y# [/ J4 x
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　　至于做什么类型的干细胞，从什么方向来做，这是个人兴趣和资源的选择。从这个角度来说，干细胞领域急需的不是新苗头，新噱头，而是路径明确的有序推进。这需要新思维，也需要帮助。ＮＩＨ／ＦＤＡ会上有个工程师说，干细胞研究者需要学会提出有效的工程问题，工程师是有很多办法来解决问题的。目前来看，大多数的研究还只是停留在提出有效的科学概念上，大部分热过的概念也是死在了工艺化上。干细胞再生医学的科学研究呼唤转化思路，转化首先是思维方式，看清道路，早期决策是转化的第一步。" X. s0 u& K, i- v' O
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　　事物的发展总是波浪前进的，太热了就需要冷静一下。已经立秋了，又是一年收获时。干细胞收获时，大概到很多网友的人生秋天了。那也是人生很难得的经历：）
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2011年ISSCR年会资料：
6 j: B1 c2 d2 r, S/ R2 w1 M  http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... 011%2BISSCR%2B.html
0 K+ h& R( b# r3 u. |   http://www.stemcell8.cn/forum-vi ... 011%2BISSCR%2B.html
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5 _4 p3 W- n) e7 X% DNIH干细胞研究资助信息：
+ H8 @! w5 w" [& `* {  http://report.nih.gov/rcdc/categories/
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NIH/FDA多能干细胞转化早期决策会议资料：/ J, `1 ~: ?, k$ ?% T
  http://videocast.nih.gov/summary.asp?live=10014  

tpwang

kittybruce 发表于 2011-8-9 20:06 ; s& j1 x; G# a: v( ~5 s
不禁让俺想起某年某位师哥在学术年会上大力倡导成立转化医学中心，某领导质疑：转化医学是个技术还是概念？ ...

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例子举得很贴切。
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- V- j: m4 }2 n7 L/ N  ~/ P科研成果到临床产品与技术之间的鸿沟，某种程度上也是因为科研越来越深入科学自身的深层面，复杂性也越来越大，这必然会给转化为临床产品和技术造成附加的困难。这应该是个可以预期的现象。转化医学这个概念和提法很大程度上是因为对数十年对癌症的研究的深入和投入与人们预期的平行应用效果之间差距太大，还有二三十年的基因研究，到了临床应用，也是困难重重。而这里面当然也有因预见不到的问题导致“计划不周”的原因。为了更有效地把巨大的投入和科研成果转化为应用效益，这中间有太多的关节。从研究的角度，适当填充和弥补纯科研和应用之间的鸿沟（如加强专门资源和资金投入）之外，着眼于应用的科研也需要在设计研究之初就详细考察并精心制定有序有效的研究路径和转化方式。某种意义上，转化医学的提出其实是巨大投入没有相应回报的反思的结果。转化问题本来就存在，只是现在生物医药尖端研究和应用之间的需要跨越的鸿沟越来越大，所以当成一个“医学”（问题）提出来。提出这概念的美国人也没摸索出什么行之有效的规则，也是在试验。比如NIH提出要专门建一个转化医学中心，争议很大。中国以前的提法叫做加强科研成果的经济效益转化之类。现在听美国人忽悠得厉害，大家一看有机可乘，各家大学医学院研究院所都纷纷开办。头衔和可能的经费，个人和单位各取所需。至于什么是转化医学，怎么在现有科研基础上加以实施，那就再说了。
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话说回来，作为干细胞研究者，如果着眼于未来的应用，确实应该深入思考现有干细胞研究的经验教训，尽量从课题设置，技术路线设计，资源调配等方面考虑到走向应用的各个环节，同时还要抵制尽快发文章的诱惑，扎实做好每一步，或许有希望。而需要强调的是，现在并不是已经有成功的模式，只要按图索骥就能成功。即使耐心设计运作，也未必能避免很多陷阱和障碍。如果只是为了发个有统计意义的研究结果，或者试图把概念忽悠为产品，那是必然走不远的。整个干细胞研究领域如果太浮躁了，也必然会某种程度上步癌症研究和基因医学的后路，几十年功夫无数资源投入，结果很有限。对于中国这种试图利用有限资源争得一席之地的情况，更是失误不得。当然，这也不全是科研人员的责任，但科研人员是第一线的，是生产线上的第一道工序。方向、计划、程序不对了，后面都谈不上。
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眼下还是跟风打基础阶段，越早转型越有利。

tpwang

dyg108 发表于 2011-8-10 17:34
% C& W! Q) ?1 o  H关于转化的问题我也想说两句。其实里边存在了太多的问题，有技术上的局限，有方向上的偏颇，但我们关注更多 ...

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干细胞是否有虚热，值得认真讨论。% o$ H1 K9 B) ~  Q
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不过，作为个体的科研人员动机，以及作为科学界的群体行为，都是复杂多重的。不能因为有不少“趋利行为”（发文章），就断定应该转投产业界。发文章是现代科研人员的本质工作，如何界定只顾发文章，忽略了真正的科学研究价值实现，不能一概而论。而且，没有坚实的科研，反而是不利于产业发展的。尤其是干细胞作为一个科学本身还非常初步的情况下，指望产业公司能够承担起必要的基础科研-临床试验，是不现实的，也是违背产业本身的性质和规律的。况且，过度产业化本身的偏颇与弊端也不小，比如，利益最大化的问题必然导致急功近利，忽略科学指标，等等。现在问题已经很突出了。5 e/ j3 D/ x* d, _7 O, b

7 }' `2 l  n' n/ }# Y" \2 k3 h$ `所以，针砭问题不能偏颇，解决问题更不能非此即彼。任何科研到产业的过程及其社会经济效益必然是一个整体的协调。所以，关键是协调体系。863早就向企业倾斜了，千人计划也有很大部分的产业导向，但也还要强调与学与研的结合。但这里面有个问题，如果太过鼓励科研机构与产业结合，必然导致整个科研体系的纠结与弊病，这类问题也不少。
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“学院派”可能有，“企业派”在当今的中国，不要说干细胞再生医学这类新型领域，就算是国家拼命强调的新药研发，具有真实能力的有几个呢。即使是生物医药产业和生物科技产业最发达的美国，如何介入干细胞再生医学仍然是大企业在摸索的过程。绝不是已经很成熟，只要投钱就能产出的。
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所以，关键不在于什么派，关键在于尽快摸索出一个行之有效的科研与产业结合模式，而且要带有中国特色。从其他领域和产业的有限经验来看，国家体制的航天核武器等体制是中国唯一成功的体系。从这个角度来说，批评目前的生物医学研究尤其是干细胞，过于追求发文章的评估体系确实有不小的负面作用。这不仅存在于生物医学领域，其他于国民社会经济利益有重大关系的科研领域，目前都面临这个怪圈。
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8 x9 b: w, H8 [7 n在无法预测整个科研体制走向的情况下，个人比较倾向于模拟上述国家体制，争取社会效益最大化。侧重科学界“名”的最大化，或倾向产业界“利”的最大化，都不是现在国家投入效益的最好保障模式。本来，干细胞再生医学的潜力，在于民众健康的社会效益。无论是科学家一心想出名发财，还是产业界以图上市捞大钱，都不是终极目的。就好比原子弹，甚至航天工程，涉及到国家重大利益，是不能首先追求利润的。一个国家完全扶持的项目，一旦获得成功，利用国家医疗体系最大限度推广和利用，产生健康效益而不是追求利润效益，这是最应该做的。! _: V. q, H! B! f" a$ z" S  n2 E
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当然，干细胞再生医学能否当得起这么大的名头，那是可以讨论的问题。3 d( r+ \# p+ w/ w

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tpwang

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回复 dyg108 的帖子
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国家体制是否能用在生物医药技术或产品的研发上，尤其是说干细胞，相比较现有的成功国家体制，确实是个未知。但这个未知是个技术问题，不能说生物界复杂就一定会出问题。其实，其他一些国家不同程度上已经在做类似的事情。本质上，英国人和日本人以及韩国人都有类似的干法，只不过不是说一旦国家队，就彻底不做现有的科学体系了。而是要在某种层面和角度集中资源有突破。断言原子弹和航天一定是拔苗助长的长官意志的结果，是否太武断了。即使说到安全问题，干细胞研究出了问题，会无效，浪费，甚至造成医疗事故。而原子弹核电站航天工程出了问题，能说比干细胞产品质量问题危害小么？所以，这种比拟是不太合理的。  @! Q* M4 t) h+ [
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这种复杂性也同样适用于无论“科学派”和“产业派”的想法，因为根本情况是现在对干细胞的科学认识还太浅，基本问题大多没有解决，应用的产业和管理路径都不明确。不知道你说的“极端”研究方式是指什么，如果是说把资源投入产业界（比如说）以求一搏的话，那也只能是局部“突破”式的，而且这个局部必然是两层意思，一是不可能涵盖干细胞的所有领域，只是重点局部；而是只能是更多在工艺技术层面有突破。因为，不可能想象国家把钱给了一些公司，指令他们说你们不能只搞产品，遇到科学问题也要解决。这逻辑上不可能，体制上也不可能。
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而且，国家队本身必然是一个集约了科研、产业、标准制定甚至市场推广的体系，而不是一个独立的“大院”。更多可能是一种体制整合。其实，就现在的情况，虽然看起来是各研究机构各行其是，但实质上是在国家有计划地重点资助下的分工体系。只是在具体的科研执行层面上有些急功近利发文章（这也更多是评价体制推动，而不是科学家本身的“思想”问题），二来与临床产业结合不顺畅。这个不顺畅倒还真不能归于科学家只顾发文章，不关注产品的产业化。其实，某种意义上来说是太急功近利追求虚幻的“产业化”以谋取一些名义上和经济上的利益了。所以，问题还在于理顺体制上。转化医学的思路也不过是要理顺研究到产业的关系。
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说到底，干细胞还且需要积累，科学的积累，技术的积累，管理规则的积累，相对同步的，互动的，互相反馈的，在这个互动过程中才能理顺关系。即使比较积极的态度也都普遍认为干细胞要十多年后才能有局部的真正突破，这时候把资源赌在任何一个极端方式上，风险都太大，先不说可行性。
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& Q0 `( J8 h& F3 D还是那句话，越是复杂的“工程”，需要越复杂的体系。讨论如何分配资源，决不能超出这个“体系”。关键在于如何理顺这个体系。( H) z+ k% A8 Z: y- T6 Z
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至于“极端研究方式”对社会的危害性，没有明确的上下文，不好讨论。而且，最好不要轻易从科学问题滑向政治话题。情绪性可以理解，还是尽量避免带到科学技术思路中为好。科学与技术需要的是“淡定”：）& z6 X2 W# d# j. `# w
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谢谢讨论，坦言见谅。

tpwang

回复 tpwang 的帖子9 b: G; o0 d( y- p6 \8 T/ ~
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就自己的帖子补充几句。评论一些干细胞领域的现象，并不具有终极价值判断的意义。干细胞作为一个被寄予前所未有期望的革命性新科学技术，没有起伏，波折那是不可能的，只能是比其他规模较小的变革所要经历的为多。所以，这个过程中的批评性观察，应该是建设性的。虽然评论为多，说不出太多建设性的东西，但态度应该明确。# U$ l+ z5 W4 `  L/ g1 v  L

1 P0 k* V: I% O: q搞科学不能忘了科学研究所需要的基本素质，那就是能够存疑，不仅合理怀疑看到的现象，更重要的是要学会容忍这种内在的怀疑，而不能因为怀疑就反对一切引起怀疑的现象。怀疑不难，存疑（而有耐心等待事物的走向明晰）却不容易。一不小心，就从合理的怀疑态度滑向极端的怀疑论者了。这两者有天壤之别。
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- A* W5 M" L8 v0 Z. V自戒。