心脏干细胞移植研究近况

放心不下

心脏干细胞移植的临床试验结果
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         经胸自体成肌细胞移植治疗心梗后心衰患者研究的３年随访结果 . o* j* f* Z* A0 m

2 r& E7 ]3 `* v' }4 {         美国的一项多中心临床试验纳入２４例曾发生过心肌梗死，左室射血分数（ＬＶＥＦ）＜４０％，并准备行冠脉搭桥术（ＣＡＢＧ）的患者。研究人员从患者的大腿获取肌肉组织并培养几周，获得骨骼肌细胞或其他成肌细胞。然后将细胞注入心脏的梗死区域，促进产生新的、有用的心脏组织。在行ＣＡＢＧ的同时注射剂量不等的成肌细胞，细胞数量为１×１０7～３×１０8。治疗后的指标通过正电子发射计算机体层扫描（ＰＥＴ）和磁共振成像（ＭＲＩ）监测。３年的随访结果提示，在ＣＡＢＧ时进行自体成肌细胞移植具有非常好的安全性和可行性，没有围手术期的不良反应。ＰＥＴ和ＭＲＩ显示了新生的心肌组织，心脏功能从２１％提高到３４％，ＮＹＨＡ心功能分级提高１级。太阳城亚利桑那心脏研究所Ｄｉｂ教授指出，自体成肌细胞移植的最终目的是促进心梗后心脏的恢复，提高心脏的泵功能。 : Q. M" G2 r" H9 U4 B' m) [
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         第一个急性心梗后经冠脉注入自体骨髓细胞的双盲、随机、安慰剂对照研究的４个月随访结果 ) Y2 U& {6 ]5 ~: q9 P

. w) N; u) P8 r- \# ~, R         目前，急性心肌梗死患者尽管接受了最佳的药物和支架治疗，但是，其左室功能的恢复仍然十分有限。比利时Ｌｅｕｖｅｎ大学Ｊａｎｓｓｅｎｓ教授认为，尽管一些小规模、Ⅱ期临床研究提示，经心梗患者的梗死相关动脉注入自体骨髓干细胞可以改善左室功能，但是，这些结果没有经过双盲、安慰剂对照研究证实。在这项新的试验中，纳入的６７例急性心梗患者被随机分组，在出现胸痛症状２小时以上并接受梗死相关动脉ＰＣＩ治疗２４小时以后，分别接受经冠脉注入自体骨髓细胞（３２例）或安慰剂（３４例）治疗。ＭＲＩ和ＰＥＴ监测患者住院期间和随访４个月的指标。研究终点为整体ＬＶＥＦ、左室质量指数和梗死面积。为了保证研究是双盲的，要求所有患者抽取骨髓，但将对照组的骨髓存入液氮罐以备日后使用。Ｊａｎｓｓｅｎｓ教授说：“如果研究证实采用细胞治疗患者的左室功能恢复较好，我们会在晚些时候将对照组患者的骨髓输入。” ! \* p4 J# m, M+ \

' S# i3 ~6 {2 Y7 _         在本次ＡＣＣ年会上，Ｊａｎｓｓｅｎｓ教授公布了初步观察结果。平均采取患者骨髓量为１３０ ｍｌ，其中，有核细胞为３．０４×１０8，单核细胞为１．７２×１０8。随访显示，左室任何节段的收缩期运动都没有明显改善；但与安慰剂组相比，细胞组在梗死节段和远离梗死节段的舒张末期室壁厚度明显减少。无论是在梗死区域或在边缘区，ＰＥＴ提示的灌注指数或代谢指数均没有明显变化。４个月随访结果显示，细胞治疗组左室质量指数（Ｐ＝０．０１８）和梗死面积（Ｐ＝０．０３６）低于安慰剂组。从亚组分析来看，对于出现胸痛症状６小时以上和梗死面积＞２０％的患者，左室质量指数的改变在细胞治疗组更加明显。两组患者在住院期间和随访４个月时的不良事件发生率没有差别。Ｈｏｌｔｅｒ监测提示，细胞治疗组和安慰剂组分别有１９％和１５％的患者发生房性心动过速。Ｊａｎｓｓｅｎｓ教授认为，对于急性心梗后新近接受再灌注治疗的患者，采用经冠脉注入自体骨髓细胞移植，可以减少梗死面积，但左室收缩功能的恢复并没有改善；ＰＥＴ扫描提示，细胞治疗没有增加心肌血流和氧化代谢。相对于既往有关心梗后细胞治疗的研究，本研究是第一个双盲、安慰剂对照的研究。但仍需要更大规模的随机试验，来验证本研究初步结果所显示的安全性和潜在的减少梗死面积的益处。 ) V9 k# k. ]* Y7 u, \" ^5 R
经皮自体骨骼肌移植作为心梗后合并慢性心衰患者唯一介入治疗的临床试验１年结果
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: ^$ {$ ^3 K; n3 @. ?4 W         荷兰Ｅｒａｓｍｕｓ医疗中心Ｓｅｒｒｕｙｓ教授报告了一项小规模评价经皮自体骨骼肌细胞移植治疗心梗后伴有陈旧性心衰患者的安全性和可行性的研究结果。结果提示，此种治疗方法具有可行性，并能提高患者ＬＶＥＦ和室壁运动。但是，为了获得这些益处，患者需要付出代价，即可使增加发生室性心律失常（ＶＡ）的危险。 : J9 p* s5 |+ b' \. f

+ [" e# f; h. h) Q         研究纳入１５例心梗患者，均为心梗合并有症状的心功能不全；ＮＹＨＡ心功能≤Ⅱ级；ＬＶＥＦ在２０％～４５％；多巴酚丁胺负荷试验提示室壁收缩没有恢复者。患者平均年龄６３岁，距心梗后平均时间为６年。所有患者接受采用荧光镜引导的注射导管将自体骨骼肌细胞注入心脏的瘢痕组织的唯一介入治疗。主要终点为ＥＦ、舒张末容积、收缩末容积和室壁运动积分。每例患者平均注射１８次，每次注射细胞数为１．５×１０7，平均注射总量为２．１５×１０８，细胞活性为９６％。
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4 O6 J$ C9 J1 m: V         随访１年的结果显示，ＬＶＥＦ较基线水平没有明显改善，舒张末容积和收缩末容积没有显著性差异；但超声提示的静息（Ｐ＝０．０４９）和小剂量多巴酚丁胺负荷试验（Ｐ＝０．０７）的室壁运动积分降低；ＮＹＨＡ分级从基线值２．８降低到１．８。２例患者死亡，分别死于术后９天和１２天。２例患者因ＶＡ置入埋藏式复律除颤器。Ｓｅｒｒｕｙｓ教授认为，心梗合并慢性心功能不全的患者，将经皮骨骼肌细胞移植作为唯一介入治疗具有可行性，但ＶＡ的发生率非常高（１５例中８例发生不同类型的ＶＡ）。虽然室壁运动和ＮＹＨＡ分级的改善提示该种治疗方法具有潜在的可行性，但其安全性仍不明确。Ｓｅｒｒｕｙｓ教授指出，仍需要随机、有适当效力、同时进行严密监测的临床试验，来进一步评价此项治疗方法对于高危患者的安全性和有效性。 ' ?9 }5 d/ O2 V/ M" j* J9 `
      
: |% T  u1 d2 p8 W# `' v0 |5 @. o        “细胞治疗：介入医师面临的问题”专题会热点 9 |( Z$ n+ |  X- }

7 F, X  w9 d& @- ~8 K" E, r$ }         在本专题报告会上，专家们围绕着细胞治疗和基因治疗逆转左室重构，特别是就干细胞、成肌细胞、生长因子，这些通过再生心肌组织的治疗方法的突破性进展进行了热烈地探讨。
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         报告会的共同主持人，佛罗里达大学心脏中心Ｂａｓｓ教授说：“通过此次会议，我获得一个重要信息，那就是在不久的将来，我们会为患者提供诸如干细胞或基因治疗等新的治疗方法。”
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         Ｍｉｎｅａｐｏｌｉｓ心脏学院基金会的研究主任Ｈｅｎｒｙ教授介绍了有关基因治疗和生长因子的问题。他认为，再生血管的基因治疗安全、有效，的确能应用于临床。但是，这种安全性和有效性仅限于一些高危患者。Ｈｅｎｒｙ教授指出，目前仍不清楚何为理想的生长因子，不了解最佳的注入剂量和注入途径，不知道如何确定患者病情的改善。但他坚信，血管再生一定会有用，１０年后我们将用基因疗法来治疗顽固性心绞痛。这些临床前试验非常成功，特别是对高危人群提供了肯定的临床信息。
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         ＵＣＬＡ医学院Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ教授认为，一些小样本的研究证实，经心肌注射干细胞可使左室功能得到适度改善。对１０项非随机的干细胞临床试验的荟萃分析显示，ＥＦ可绝对增加６％～８％，并且可以持续一段时间。但他认为，目前仍不十分明白ＥＦ绝对增加６％～８％到底意味着什么。所以，在将这些结果应用于临床之前，我们需要寻找一种操作步骤不太复杂、不需要抽取患者骨髓或向心肌内注射或临床效果更加显著的治疗方法。有一种治疗策略被Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ教授称为“可能是将来干细胞的研究方向”，即为了加强干细胞的生存，联合注射血管生长因子或血管再生因子，或通过上调存活基因的方法。Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ教授说，科学家们近来已发现多能干细胞在心肌内生长的微环境，刺激心肌内多能细胞可能是心肌再生的一种途径。他认为，另一个非常重要的研究方向就是确定促进心肌再生的基因，比如在基因突变的老鼠和斑马鱼组织中发现的ＭＲＬ突变基因。确定基因及其产物的存在，并且证实这种基因的“丢失”只是在人类进化过程中功能性的丢失具有非常重要的意义。
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6 \; _* V6 M4 c         明尼苏达大学Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ心血管修复中心Ｏｔｔ博士认为，源自动物实验的重要数据证实，移植骨骼肌成肌细胞后改善了动物的心脏功能。小样本的临床试验显示，ＣＡＢＧ后移植骨骼肌成肌细胞可以引发室性心律失常，而保护性注入乙胺碘呋酮可以减少心肌电的不稳定性。非常重要的一点是，各种临床试验显示，患者的ＮＹＨＡ分级普遍提高了１级。骨骼肌成肌细胞可通过外科方法或者经皮注入，可以在疾病发展后期进行使用。目前，没有资料显示这种治疗方法有致癌性。虽然骨骼肌成肌细胞不是心肌移植治疗心衰的理想细胞，但是，其可以联合ＣＡＢＧ或左心室辅助装置（ＬＶＡＤ），或联合其他细胞进行治疗。