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! d# ~" G u$ M9 U# b: i, Y( K: F1 Z一项针对小鼠及人体颅内肿瘤的遗传学研究发现，在原发灶肿瘤细胞和转移灶肿瘤细胞之间存在着非常明显的突变情况。这一研究表明，临床医生们在针对原发肿瘤与转移瘤这“两种疾病”时应该采用两套不同的治疗方案。
3 p |# \5 z4 L; T5 L- U$ W* L在很多种肿瘤疾病的发展进程中，肿瘤细胞从原发灶处转移到身体里的另外一个部位，并继续生长成为转移病灶的过程是肿瘤发展非常重要的一个环节。如何针对这些转移灶进行治疗也是肿瘤学研究领域里最前沿的一个研究方向。近日Wu等人在《自然》（Nature）杂志上向大家介绍了两种新的试验小鼠。我们可以利用这两种小鼠作为动物模型，研究一种多见于少儿的颅内肿瘤——髓母细胞瘤（medulloblastoma）的转移问题。在小鼠体内，原发灶肿瘤细胞和转移灶肿瘤细胞在遗传学上似乎是两种完全不同的细胞，这种差异应该是在肿瘤细胞从原发灶转移出来之后因为细胞的DNA出现了突变才形成的。Wu等人还发现人体的髓母细胞瘤细胞也存在类似的情况。他们的这一研究成果将有望改变整个现行的肿瘤治疗原则。% ^1 y0 k4 [; w7 k2 t
Wu等人使用的是一种名为“睡美人诱变（Sleeping Beauty mutagenesis）”的试验技术，利用该技术可以在上述两种小鼠大脑里正处于发育阶段的小脑祖细胞（cerebellar progenitor cells）中随意插入突变。这两种小鼠是由容易患上脑肿瘤的Tp53mut小鼠和Ptch+/−小鼠与在小脑祖细胞里表达有“睡美人诱变原”的小鼠杂交培育而来。“睡美人诱变”技术可以在每一个突变位点都留下一个特异性的遗传学标记，这样我们将来就可以利用DNA测序的方法找出这些突变的位点。这类基因突变试验经常被用来确定容易发生突变的基因，因为我们相信这些基因在肿瘤的发生发展过程中起到了比较重要的作用，它们的突变几率会高于平均水平。
4 v% e6 P! L8 h1 B* Z" Q: d与容易罹患其它肿瘤的小鼠动物模型一样，Wu等人构建的这两种“睡美人小鼠”属于非常容易罹患髓母细胞瘤的小鼠动物模型。他们在这种小鼠体内发现了好几个新的髓母细胞瘤相关基因，同时也找到了之前已经确定的髓母细胞瘤相关基因。Wu等人还发现，在这些致病基因发生突变之后，这两种模型小鼠体内的软脑膜（leptomeninges）周围都会出现转移病灶，这和人类髓母细胞瘤患者转移的表现一模一样。所以这两种新型小鼠是非常好的髓母细胞瘤动物模型，我们可以利用它们对髓母细胞瘤原发灶细胞和转移灶细胞的突变情况进行跟踪和分析，并且还可以对这些突变的遗传学根源进行调查和分析。" Q; K1 `9 _) F, o( \
Wu等人发现，大体来看，同一只小鼠体内的原发灶和转移灶肿瘤细胞之间只有部分突变是相同的，但是同一只小鼠体内不同的转移灶之间却是大致相同的。他们还发现，在转移灶细胞中发现的一些突变在原发灶中出现的比例非常低，还有一些突变是该肿瘤独有的。Wu等人认为，他们的发现与之前的理论比较一致，该理论认为，肿瘤转移灶就是由原发灶中很少的几个细胞在体内播散到其它部位，继续生长形成的，转移瘤细胞和原发瘤细胞在继续的生长的过程中会各自继续积累新的突变（图1）。
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图1转移瘤细胞和原发瘤细胞在继续的生长的过程中会各自继续积累新的突变。
6 ^1 J0 x% ~" D) L/ n W4 l% c& ^- m- S接下来让我们暂时先将视线从小鼠模型上移开，有一个非常明显的问题，那就是在我们人体癌症患者体内，原发瘤细胞和转移瘤细胞是否也与小鼠动物模型存在同样的情况呢？在髓母细胞瘤患者人群中，大约有30%的患者在初次确诊时就已经发生了转移，他们的预后都非常糟糕。但是之前很少有人对这些原发和转移肿瘤病灶的生物学特征进行过比较研究，这主要是因为这种转移灶组织很难通过常规的组织活检方式获得。可是尽管人体转移瘤组织样本来源有限，Wu等人还是借助7位患者的组织样本，首次发现了肿瘤原发灶与转移灶之间在遗传学方面的差异。( o; D; S; z2 K% n1 C3 @
但是这种情况是不是普遍存在于髓母细胞瘤患者人群当中，我们现在还不好下结论，还需要等待更多的研究结果。与小鼠相比，人类髓母细胞转移瘤的复杂程度要高得多，我们大致可以从分子生物学层面将其分为四大类（WNT、SHH、第三类（Group 3）和第四类（Group 4）），每一种都有其独特的生物学特性和临床特征。Wu等人使用的Ptch+/−小鼠能够患上SHH样髓母细胞瘤（SHH-associated medullo-blastomas），利用同样的突变技术也可以获得其它类型髓母细胞瘤的小鼠动物模型，比如WNT髓母细胞瘤小鼠，这些动物模型也会对我们的研究起到非常大的帮助作用。/ M# `6 ]( E' n# [& j7 A I
当下最重要的问题应该是搞清楚面对这两种生物学特性不同的肿瘤细胞，我们是不是也应该相应的采取不同的治疗方案。我们已经知道在小鼠模型上，这两种肿瘤细胞的基因组都各不相同，但是这种差异对生物学特征以及对治疗敏感程度的影响作用我们现在还不清楚。至于在人体上，临床试验数据已经表明，对于目前的治疗措施而言，髓母细胞瘤原发灶和转移灶的反应性都差不多，大约60%髓母细胞瘤转移患儿体内的原发灶和转移灶在治疗后都会有所改善。但是更加客观的疗效评价数据现在还没有，因为绝大部分患者在开始接受放化疗之前都已经用手术的方式将原发病灶给切除了。Wu等人发现，有部分患者体内的这两种肿瘤细胞对于目前的治疗方法的反应性是不一样的，但是他们也认为这种差异有可能是因为其他的临床因素导致的，比如在进行放疗时的照射强度不同等等。 r/ z& S- S( F+ r; d* _- `2 h
我们还可以利用Wu他们发现的髓母细胞瘤相关基因寻找特异性的肿瘤细胞生物学机制和信号通路，并且从中找出药物作用靶点，根据这些靶点开发出原发灶、转移灶或者针对这两种病灶细胞的特异性药物，提高临床治疗的疗效。而且现在有了髓母细胞瘤小鼠动物模型，我们还可以先在它们身上进行试验，查看药物的疗效。Wu等人在小鼠动物模型中发现的突变数据非常重要，接下来我们要做的就是从中找出髓母细胞瘤的致病突变基因，找出可供药物作用的靶点突变，找出哪些突变也多见于人体等。Wu等人认为那些在人体和小鼠体内，在原发灶和转移灶细胞中都存在的突变就是最有价值的突变。但是经过分析之后发现，这种突变全都集中在一条通路上，那就是胰岛素依赖的信号通路（insulin-dependent signalling）。
; u9 |+ q* K6 M5 F" y如果要回答上面提到的那些问题，我还需要对不同的肿瘤组织进行更细致的生物学分析，同时还需要开展一系列的临床研究。另外一个问题就是病人来源太少，在欧洲每年一共只有不到700个髓母细胞瘤病例。所以我们需要对髓母细胞瘤患者的转移灶组织进行更多的活检，提取样本进行分析。为了科研的需要，临床方面应该做出一些配合。时间会告诉我们，这种“睡美人小鼠”是不是对我们有帮助。
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原文检索：
5 S; u; E7 \) Y3 S( r6 aSTEVEN C. CLIFFORD. (2012) Evolution after tumour spread. Nature, 482: 481-482.
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发表于 2012-3-10 14:47
