顶级科学家张毅Nature子刊iPS研究新发现（附原文）

坤明

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5 n- I1 x' ]7 k" r生物通报道  近日来自北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员揭示了一个在体细胞重编程中扮演重要角色的表观遗传学因子及其分子作用机制。相关研究论文在线发表在4月22日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。3 J4 P/ A* O$ E" ~; e' Q
领导这一研究的是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德 休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授。其早年在中国农业大学获得学士、硕士学位，在佛罗里达州立大学获得博士学位。是2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出的高影响力论文数量最多的研究人员中，分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。 * s% M5 L$ T& M) c" H, v
2006年日本科学家山中申弥首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多能干细胞（iPSCs）。这种通过将完全分化的体细胞重编程，不经胚胎阶段而直接逆转至多能干细胞状态的iPS 细胞被科学家们视为最有希望运用到再生医学及新药开发的重要资源，为人类各种遗传性及功能性疾病的研究和治疗带来了新希望。 % f4 `* w3 `7 \& \9 \, `7 X2 v
   
2 \/ K/ ~/ o/ s' l% V- |尽管近年来iPS技术不断取得发展，各种改良技术时有出现。然而重编程效率低下一直都是科学家们头疼的问题。成为了iPS临床转化的重要障碍之一。解析体细胞重编程过程中的分子调控机制，开发出高效安全的iPS技术成为了近年来干细胞领域研究人员的热点。: R( E3 J' _5 Z$ S) w
转录因子介导体细胞重编程为多能干细胞(iPSCs)从本质上将就是一种改写细胞命运的表观遗传学过程。过去的研究证实通过添加其他的因子可以促进这一低效的进程。为了获得对重编程机制的了解，北卡罗莱纳大学的研究人员将焦点放在了能够促进iPSC生成的表观遗传学因子上。$ J' r2 |* g* v* }
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在这篇文章中，研究人员证实组蛋白H3K36me2特异性脱甲基酶Kdm2b能够促进iPSC生成。这一能力主要依赖于它的脱甲基酶和DNA结合活性，但并不依赖于其抗衰老作用。Kdm2b在重编程过程之初期发挥功能，促进了重编程早期反应基因的激活。而这一效应是通过Kdm2b结合和使基因启动子脱甲基化而实现的。
  \  Z  b; f( f7 m% \. v新研究揭示了一个在体细胞重编程中起重要调控作用的表观遗传学因子Kdm2b以及分子机制，从而为开发出新的iPS技术提供了新的研究方向。 $ [: j% R, p5 N. E
近年来张毅教授在表观遗传学机制研究中取得了不少重要的成果。比如去年其研究组在Nature杂志上发表的文章中发现Tet1蛋白不仅能调控CpG富集启动子处的DNA甲基化水平，而且能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录，以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。而在另一篇Science文章中称发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。这两种碱基实际上都是由胞嘧啶经由张毅教授研究组一直研究的关键蛋白：Tet蛋白修饰后形成。
$ T+ V7 z' t: n" m% F( g: _/ e（生物通：何嫱）
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# {9 o% X- c( M# n! A5 q' p8楼原文 感谢 fwyou 提供

坤明

Kdm2b promotes induced pluripotent stem cell generation by facilitating gene activation early in reprogramming 6 i6 F) v; C' a' r$ Z
Transcription-factor-directed reprogramming from somatic cells to induced pluripotent stem cells (iPSCs) is by nature an epigenetic process of cell fate change. Previous studies have demonstrated that this inefficient process can be facilitated by the inclusion of additional factors. To gain insight into the reprogramming mechanism, we aimed to identify epigenetic enzymes capable of promoting iPSC generation. Here we show that Kdm2b, a histone H3 Lys 36 dimethyl (H3K36me2)-specific demethylase, has the capacity to promote iPSC generation. This capacity depends on its demethylase and DNA-binding activities, but is largely independent of its role in antagonizing senescence. Kdm2b functions at the beginning of the reprogramming process and enhances activation of early responsive genes in reprogramming. Kdm2b contributes to gene activation by binding to and demethylating the gene promoters. Our studies not only identify an important epigenetic factor for iPSC generation, but also reveal the molecular mechanism underlying how Kdm2b contributes to reprogramming.

markllq

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只能说大牛发文章太容易了，在裴端卿cell stem cell文章（The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner）发表了半年多之后，同样内容的文章居然还能被NCB接收，若同样的情况发生在其他二三流的实验室，文章肯定悲剧。（注：裴端卿的文章是2011年11月7日online的，而张毅的这篇文章是2011年11月2日submit的）

markllq

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( f) n7 ]" {) w" D. B( J附生物通报道：
* D, \) p- Z5 f$ Q  M                          裴端卿Cell子刊封面文章：突破体细胞“变身”障碍
0 N) M0 _" p  k3 i5 Z/ l5 C4 G. j0 j
) E0 R7 m, h1 X2 }" X生物通报道 近期来自中科院广州生物医药与健康研究所的裴端卿课题组发现并破解了维生素C促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞（iPSC）的分子障碍，为阐明体细胞重编程的分子机制提供了重要的研究数据。相关研究成果于11月17日在线发表在国际顶级生物学期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。并被选为12月2日该杂志的封面文章。
8 ^8 O3 b6 S8 ]8 i$ L     干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。
+ _, l1 ^4 N0 \& O: ?+ }3 Y# Z2009年，裴端卿课题组发现维生素C可以大大提高体细胞转化为iPSC的效率，从原来的万分之一提高到10%。为了探索这一现象背后的分子机理，两年多来，该团队进行了大量的基础研究。借助于系统的芯片技术、细胞生物学、分子生物学与表观遗传学等生物技术与手段，他们发现了制约体细胞“变身”的分子障碍——组蛋白H3K36me2/3。# e. M; @- D$ ?
     研究人员证实维生素C可通过Jhdm1a/1b诱导H3K36me2/3脱甲基化促进体细胞重编程。维生素C和Jhdm1b协同作用可促进细胞增殖，抑制细胞衰老。研究人员发现未经处理的成纤维细胞在体外传代到第6代时已老化至几乎不能再变身为多能干细胞。但转导Jhdm1b并在培养基中添加维生素C后，成纤维细胞在体外传代至第6代甚至第12代时还没有表现出衰老的表型，能保持与原代细胞一样的特性，维持重编程效率。
1 W7 Q) C" D& g# `美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯•魏理格博士认为：“这一研究结果阐明了这个蛋白质与维生素Ｃ协同作用，能够打开完成重编程所必需的‘沉睡基因’从而推动重编程，是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现，对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。”$ d2 i; Q# k* ^5 c! a7 D- q* S' o
    “这项研究是个漂亮的范例，体现在如何通过研究重编程的机理来揭示细胞命运调控的奥秘。”美国加利福尼亚大学洛杉矶分校著名干细胞学者凯莎琳•普拉施博士说。

dengyanfei

重编程中的甲基化相关修饰还有很多值得研究。求全文

fwyou

好吧 传上来！！！看看 我刚叫人帮忙下载的

hualin840518

回复 markllq 的帖子
& V* R2 M  e2 z$ i
) g: z0 S# D( T& c张毅本来就是研究这方面的大牛，几乎可可以说是研究这个领域的先驱鼻祖，CNS都会定期向他们实验室约稿，裴只是后来跟上的研究人员，这是必然的！

hualin840518

回复 hualin840518 的帖子( G7 l4 H' c# ]0 F- d
7 x" H5 ?$ V9 l
其实这两篇文章研究的内容是不一样的，仔细看一下，还是各有特色的，所以他们都能发表！

sizhengliu

张毅的文章Kdm2b promotes induced pluripotent stem cell generation by facilitating gene activation early in reprogramming

hualin840518

回复 hualin840518 的帖子$ q3 w2 k( C+ f- L+ v  F0 `4 s1 Z
0 C( d# @# Z: x  ?
http://www.stemcell8.cn/thread-49166-1-1.html