印度用病人自体血液治愈血液病始末

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日期: 2004-11-26 今日/总浏览: 1/873; ~2 O' X& i" f$ A& C6 m* O) X- P

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一位印度女科学家与一家名不见经传的英国生物公司合作对外宣称，他们利用病人自体血液样本培育出骨髓干细胞，成功地将生命垂危的血液病病人从死亡边缘拉了回来。如果这一个性化的干细胞疗法被证实有效，其对于医学的贡献不亚于76年前亚历山大•弗莱明发现盘尼西林。利用这种技术，科学家将有望找到除骨髓以外的损伤性更小的干细胞来源，而所需要的原料仅仅只是最容易得到的人体组织———血液。
8 M# X! P5 q1 W( l7 |　　但是，在干细胞疗法希望与危险并存的今天，这样的奇迹会有人相信吗？
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　　今年7月，当25岁的萨迦伊被送进印度孟买的爱德华国王纪念医院时，他的情况十分危急。萨迦伊患有严重的再生障碍性贫血症，他的骨髓已经不能产生足够的红血细胞、免疫细胞和血小板，每个月必须靠5次输血来维持生命，整日卧床。同时，他的牙龈和眼睛时常出血。  s6 S+ A3 d0 [
　　为萨迦伊实施治疗的是一家不甚为人知的英国生物公司瑞斯特姆。该公司的印度女科学家伊尔哈米•阿布尔贾达耶尔10月份对外声称，他们通过采集萨迦伊的血液样本，利用一种特殊的抗体培育出骨髓干细胞，然后将骨髓干细胞植回萨迦伊体内。经过短短3个月的治疗，萨迦伊的出血症状已经消失，并且能够同朋友们一起打曲棍球了，笑容和活力又重新回到这个年轻人的身上。瑞斯特姆公司同时宣布，接受其干细胞疗法的首批共4名再生障碍性贫血病患者，病情均在几天之内就出现了惊人的转机。而且，这种干细胞疗法对于心脏衰竭、脊椎损伤以及Ⅰ型糖尿病等都有类似的疗效。- L$ b& G) i# S0 D3 M/ ~
　　作为目前医学领域最热的研究课题之一，全球每年用于干细胞的科研投入都达到数百万英镑，但是整体水平仍处于起步阶段。关于哪一个细胞表面标志确定哪种干细胞类型以及该种干细胞最终会分化成何类组织，科学界尚存在广泛的争议，而且大部分研究仅限于动物实验或者实验室培养的细胞，仅在骨髓干细胞方面涉及到少量的人体试验。瑞斯特姆公司此言一出，无疑在干细胞研究领域掀起轩然大波。如果这一疗法被证实有效，其对于医学的贡献不亚于76年前亚历山大•弗莱明发现盘尼西林。利用这种技术，科学家将有望找到除骨髓以外的损伤性更小的干细胞来源，而所需要的原料仅仅只是最容易得到的人体组织———血液。8 m5 F! R* q7 v. w; O

- v- D4 D) m2 w# D4 {　　偶然发现2 w. I5 f  B. a( u0 ~" d: g' Q' x
　　像盘尼西林的发现一样，瑞斯特姆公司开发干细胞疗法也是偶然为之的结果。
' v; l5 C* s: o. X) I4 l/ G  u, v$ v; f　　1990年，阿布尔贾达耶尔时任沙特阿拉伯吉达一家战地医院的免疫顾问。在工作之余，她同时也开展一些有关白血病方面的研究。2 b" m7 p5 U3 ]) ?/ f+ K6 l, M
　　人体免疫细胞发生变异后，一种名为MHCⅡ的表皮细胞分子会无限增殖，从而引发白血病。阿布尔贾达耶尔知道市场上有一种由丹麦DakoCytomation公司生产的CR3／43抗体能够附着在MHCⅡ表皮细胞分子上，于是她将这种抗体与一定数量的补体分子配成混合溶液。由于补体分子可以摧毁一切与抗体相结合的细胞，阿布尔贾达耶尔希望通过这种方法研究白血病细胞是否能被这种混合溶液杀死。* n5 B7 K- T6 d( i3 g7 |
　　阿布尔贾达耶尔的研究取得了一定进展，她发现这种混合溶液的确能摧毁白血病细胞。有一天，阿布尔贾达耶尔无意中忘记在溶液中配加补体分子，奇怪的事情发生了。白血病细胞不仅没有被杀死，相反地，这些暗黑色的细胞变得透明并且活跃起来。她发现，这些变得透明的细胞看上去与骨髓干细胞极为相似。她猜测是否是由于与MHCⅡ表皮细胞分子结合的抗体在某种程度上使正常的干细胞分化过程发生了逆转，这些白血病细胞似乎进行了“逆分化”，形成了骨髓干细胞。其中有些新形成的骨髓干细胞也许又重新分化成为各种类型的血液细胞，这就解释了为什么有些细胞看上去类似于血液细胞，但在样本中又找不到。阿布尔贾达耶尔大胆推测，正是这些白血病细胞创建了一整套新的血液系统。她一遍遍地重复这个实验，并最终认定，CR3／43抗体对于任何表层含有MHCⅡ表皮细胞分子的细胞都具有这种神奇的功效，一旦二者附着在一起，就会启动细胞核里的一串信号，致使一个成熟的细胞，开始往回发展，还原成为一个多能性的干细胞。
- N. s* v6 k8 Q6 z6 J" `" m/ a, G) G0 V　　阿布尔贾达耶尔曾试图将其研究成果发表出来，但她的论文一再遭到拒绝。在当时，细胞的逆分化还不被科学界所认同。1994年，阿布尔贾达耶尔取得该项成果的技术专利，之后她在瑞斯特姆公司的资助下，利用同一家丹麦公司生产的经特殊净化处理的CR3／43抗体，将这一技术进一步发展完善。直到1997年克隆羊多莉诞生，人们才认识到，通过克隆，已分化的体细胞可以逆分化形成一个具有全能性的胚胎细胞，然后再通过正常的胚胎发育和组织细胞分化过程形成各种组织和器官。
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　　技术完善
' t* B0 t5 T/ ^1 F　　20世纪90年代末，瑞斯特姆公司再次抛出一磅重型炸弹。他们宣称，在CR3／43抗体的作用下，免疫细胞不仅能逆分化成多能的骨髓干细胞，甚至能逆分化成全能的胚胎干细胞。如果使用目前常用的控制胚胎干细胞的生长因子，就能在实验室条件下培育出任何一种肌体组织，神经、肌肉、肝脏、胰腺和心脏等。# S) j( l& E* J, z4 u9 c; T
　　如果真如他们所说，医生只要提取一份病人的血液样本，就可根据病情定制用于治疗所需的配型细胞。这种干细胞疗法不仅操作简单，而且还可避免陷入使用胚胎干细胞所带来的伦理和道德尴尬中。由于血液来自患者本身，患者的免疫系统不会发生排异反应，而且，像为白血病患者寻找骨髓捐献人这一类的工作，也将变得多余。
/ {+ V) h8 d7 W) X) b) n3 [& y1 C9 [　　但是阿布尔贾达耶尔的研究成果始终未能见诸于同行杂志。直到2001年1月，《伦敦时报》刊发了一篇文章，人们才第一次了解到这种干细胞疗法。2003年，瑞斯特姆公司在《现代医学研究及见解》杂志上发表了两篇论文，专门介绍这一新技术。第一篇论文描述了他们如何利用抗体和生长因子作为培养基，培育出几种不同的细胞类型，其中包括神经细胞以及心脏肌肉细胞。第二篇论文则指出，如果将人体免疫细胞放置在抗体溶液中，然后植入经免疫抑制的实验鼠体内，这些细胞能够进入老鼠的骨髓中并分化出几乎所有人类血液中存在的细胞类型。# O2 e5 ^: Y- V% t* w! w
　　为了增加可信度，瑞斯特姆公司邀请美国乔治•华盛顿大学负有盛名的提姆•麦克卡弗雷领导的研究小组参与了第二项实验。结果显示，当心脏肌肉细胞在培养基中培育出来时，这些细胞同时有节奏地收缩，就像一个缩微心脏模拟器一样。阿布尔贾达耶尔甚至抽取了麦克卡弗雷的血样，将他的细胞放入含有抗体和制造心脏肌肉细胞的生长因子的培养基中培育，几个小时以后，麦克卡弗雷从显微镜中看到，那些曾是他的血液细胞的东西，正在像心脏一样跳动着。2 e# F+ _$ T  _$ q& U5 Z* H
　　很多科学家对此感到不可置信。有些人不认同阿布尔贾达耶尔选择用来标示骨髓干细胞的细胞表面标志。英国爱丁堡干细胞研究所的分子生物学家亚历山大•麦德温斯基则认为，大部分免疫细胞有可能被研究小组使用的抗体杀死，唯独血液中原有的一些骨髓干细胞存活下来，并进行了繁殖。麦克卡弗雷对此加以了反驳。他表示，分析检测结果表明，大约有90％在原有样本中存在的细胞都存活着。
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2 C# z. _2 k6 E+ q1 N　　人体试验3 r' G! r/ l5 e: F' |
　　瑞斯特姆公司与印度医学研究理事会、印度免疫血液学研究所以及一家印度血液制品公司合作组建了一个研究小组，决定就此疗法进行人体试验。在医学研究理事会理事长尼梅尔•甘古里的建议下，他们决定直接使用病人体内存留的少量免疫细胞进行抗体实验，这样可以避免产生排异反应，远比使用捐助者的细胞更为安全。4 k4 S  F7 l* q8 W9 c2 A( W; l. K
　　在取得医院道德委员会的批准之后，25岁的萨迦伊成为这种新型干细胞疗法的第一个实验对象。研究小组采集了他的血液样本之后，将他的细胞置于在抗体中约2个半小时，然后再清理干净、集中并重新植回其体内。两周后进行的骨髓活体解剖显示，新的造血干细胞已经出现。研究小组表示，萨迦伊的血液系统已经在一周内完全恢复造血机能，相比之下，接受骨髓移植的病人往往需要三个月才能康复。对于生活在再生障碍性贫血症阴影下的病患而言，这无疑是生命的奇迹。
6 d/ |( _4 n( A8 v# ^6 F　　瑞斯特姆公司又对另外三位病人进行了类似的治疗，其中一位患者每月要输血12次之多。三个人病情都惊人地好转，在最多20天之内，病人血液细胞的数量就上升到期望中的水平。接受治疗以来，三人总共减少了60次输血手术。0 x% W: p; I, [3 J+ l% L- B
　　瑞斯特姆公司于10月份在其网站上公布了这一研究成果。毫无疑问，主流干细胞研究专家对此充满怀疑。美国加州拉霍亚伯恩翰姆研究所的干细胞研究学术带头人伊万•斯奈德认为，瑞斯特姆公司进行的实验中，从免疫细胞转变为干细胞的过程快得有点不切实际，细胞不可能在如此短的时间内完成分化。" r5 I, k0 L; `6 Z, G& ?: d5 Z
　　那么瑞斯特姆公司是否有可能夸大疗效呢？澳大利亚墨尔本莫纳什大学的干细胞专家理查德•博伊德从头到尾观看了阿布尔贾达耶尔在孟买所进行的治疗试验。他证实，接受治疗的病人都是真实病例，他亲眼看到出血症状，同时也亲眼看到6天后病人体内生成了之前没有的血小板和嗜血性白血球。& _+ ^/ U5 {. C) e; U% K7 ^* W
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　　前景难料
# b# J( C- l3 r* k. U+ M　　对于瑞斯特姆公司来说，人体试验取得初步成功仅仅是一个开始。要想将这种抗体干细胞疗法用于临床，公司还需进行对照实验以向权威认证机构提供更令人信服的结果。对照实验被认为是证实该技术可行并且对人体益处多于危害所必需的。博伊德认为，从理论上来说，经抗体溶液处理后的细胞并不能排除癌变的可能，甚至最终引起白血病；另一方面，经“改造”后的细胞也可能激起病人体内的免疫反应。虽然他表示这两种风险“可能”的发生几率微乎其微，并且也是其他干细胞疗法同样不可避免的挑战。+ Y0 Q0 f2 w, c! M5 ~
　　关于血液细胞在抗体溶液中是如何进行逆分化的目前研究人员尚无法解释，而且这些细胞是不是真正的被视为具有造血功能的骨髓干细胞也没有得到证实。博伊德猜测，它们可能是逆分化过程还不够的“始祖母”干细胞，虽然能分化成血液系统中的各类型细胞，但却无法自我繁殖。如此一来，接受该疗法的病人每隔几个月便需再动一次手术。7 Z: w+ F( B* t' H
　　阿布尔贾达耶尔表示，有多达20％的经抗体溶液培育的细胞具有表面标志，而且到目前为止，最先接受治疗的两位病人在三个月中还未曾输过血，这一事实足以证明这些细胞是造血干细胞。博伊德打算同瑞斯特姆公司一起，利用基因剖面分析手段对这些细胞进行深入研究。
% j$ [" L/ x, P( V* B' ^5 J  W　　与此同时，研究人员还需进一步探索该疗法的作用原理。虽然自多莉羊问世以来，逆分化已经不再是不可想象的，但究竟抗体是如何对MHCⅡ细胞表皮分子起作用的仍是待解之谜。% O. D0 g3 v2 H! F) i: F+ p
　　瑞斯特姆公司已经声明，他们可以将血液细胞逆分化至全能的胚胎干细胞阶段，再由胚胎干细胞分化出其他各种肌体组织，比如神经细胞、心脏细胞等。公司下一步计划对脊椎损伤、心脏病以及白血病病人进行试验性治疗。不过，即便该技术能在这些领域取得突破，要想作为一种临床治疗手段得到应用至少还需要几十年的时间。只是，在等待的最后，奇迹会降临吗？
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% H9 b0 Y. W$ Q9 q　　相关链接% A# ]: C9 L: I) ~# f- ^
　　干细胞
) ]5 I. B/ j3 {: j' }$ ?2 t) F　　干细胞是人体中保留的未成熟细胞。与机体内大量存在的具有“专门化”功能的细胞，如神经细胞、肌肉或者骨骼细胞不同，干细胞没有与它们类似的某项特定功能，但是，干细胞就像一张可以随意涂抹的白纸，在多种内在机制和微环境因素的影响下，可以分化成不同的细胞类型，并且无限地进行自我更新。
  b1 n+ n2 E0 f6 U, E　　早期的胚胎就是一个干细胞“球”。随着胚胎的发育，干细胞不断繁殖、增多，并分化成不同的组织类型，最终生成构成机体的各个器官。但是机体发育成熟后，仍然有少部分干细胞存留在体内，这就是成体干细胞。骨髓中就存在大量成体干细胞，可以随时为机体补充并更新血液细胞。此外，肌肉和大脑等其他组织中也有少量成体干细胞，也具有一定的修复功能。
  V+ D4 v: a/ J! P! Z3 I( {4 ~　　科学家一直致力于研究干细胞在医疗领域的应用。利用胚胎干细胞治疗各种疑难疾病前景广阔，但是从人体胚胎中提取干细胞的做法引发了伦理、道德、宗教和法律等方面的争议，并且在实际应用中还不能避免免疫排斥反应。最新研究发现，成体干细胞有多向分化潜能，可以横向分化为不同类型的特化细胞，甚至逆分化为更原始的干细胞，这为干细胞的广泛应用提供了新途径。
7 W9 g. e$ e$ r4 G( ^5 k$ L　　干细胞表面有许多特殊的标记，这些特异的标记物可能与其分化调控有关。随着基因工程、胚胎工程、细胞工程等各种生物技术的快速发展，按照一定的目的，从自体中分离出成体干细胞，在体外培养并定向诱导其分化已成为可能，利用干细胞构建各种细胞、组织、器官作为移植器官的来源，将成为干细胞应用的主要方向。
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　　再生障碍性贫血症
  y5 V7 p7 F9 X- `  ^+ ~; h　　再生障碍性贫血症在发展中国家的发病率远远高于西方发达国家，罹患此症的病人由于骨髓干细胞受损而无法生成人体必需的血液细胞和血小板。其发病原因至今不明，科学家推测可能与营养不良、致命性感染或者接触有毒化学物质有关。随着病情加重，患者身体由于贫血日渐衰弱，极易感染，同时出现凝血困难症状，不得不依靠输血来维持生命。9 a9 K1 |3 u2 q7 V2 b
　　目前唯一治愈的希望就是依靠基因配型的骨髓移植。但发展中国家的贫困人群根本无力担负高昂的医疗费用，同时找到合适的捐助者也相当困难。即便有合适的骨髓配型，接受移植后病人仍需长期不间断地服用免疫抑制药物，同时排斥反应的危险也随时存在。
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来源: 科技日报5 M- c! F+ i# z) k
发布者: 刘斌