Cell子刊：心碎了干细胞来补（附原文）

坤明

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% `3 d& Z# e7 d) o生物通报道：多年来，科学家一直在寻求能够用于体外心脏功能研究的细胞来源，甚至希望这些细胞能够替代心脏病患者受损的心脏组织。为此，许多研究者都不约而同的将目光投向了干细胞。Sanford-Burnham医学研究所、人类生物大分子研究所和ChemRegen公司的研究人员进行了八年的研究，终于成功找到了将干细胞转化为心脏细胞的分子。该研究团队通过大量筛选，发现了一个合成分子ITD-1能使干细胞无限生成心脏细胞，该文章发表在8月3日的Cell Stem Cell杂志上。 ; j; R+ F; k0 r
“由于机体无法更新心脏病中受损的心肌，这种疾病会不可逆的使心脏功能逐渐衰弱并最终导致死亡。目前替换受损心肌细胞的唯一方法是移植整个心脏，”文章的资深作者Mark Mercola博士说。“而利用药物使干细胞生成新的心肌细胞显然比心脏移植好得多。”
6 D. d4 q5 s) c大海捞针 7 L, l: ]3 f7 [$ Q
干细胞的重要性在于其具有两种能力，自我更新产生更多的干细胞以及分化为其他特化的细胞类型。要得到大量特定细胞类型（如心脏细胞），最困难的是找出指导干细胞分化为所需细胞类型的信号。而人们对于控制胚胎干细胞形成心肌细胞的细胞信号还所知甚少。/ Q3 E3 l. V/ s5 w

& q4 u1 z4 ?6 o% m# ^3 l为此，研究团队用了15年时间在胚胎和干细胞中寻找这种信号。为了找到能促进心脏再生的合成分子，研究人员通过小鼠胚胎干细胞ESC的分化实验，采用复杂的自动化技术对海量的小分子化合物进行了筛选，以检测它们添加到干细胞中能否促使心肌细胞产生。最终，研究人员在小分子海洋中找到了自己需要的那根绣花针，化合物ITD-1。
2 [+ F! n7 t! e4 y; d详细机制
( K. r  k* [$ w) ~研究人员发现ITD-1能够阻断TGF-β的信号传导。TGF-β（转化生长因子β的缩写）是一种由细胞合成来影响其他细胞行为的蛋白，如增殖和干细胞分化。TGF-β从细胞外作用于细胞，与细胞表面的受体结合来起始细胞内的信号级联反应，从而导致基因开启或关闭，最终改变细胞的行为。
- `* E5 i7 Q8 t* o1 tITD-1会引发TGF-β受体的降解，由此抑制整个TGF-β信号传导过程。当TGF-β信号关闭，干细胞就会进入心脏发生过程。ITD-1是科学家发现的首个TGF-β的抑制物，这也意味着它能应用于其他一些由TGF-β控制的生物学过程。
$ T- p" E0 X# m( G$ }+ _( C- C医疗应用
) m3 T# K8 K1 o6 A4 D$ i研究人员称，ITD-1用于治疗没有缺陷。“这种分子能够在受损心脏中促使干细胞分化，”文章第一作者Erik Willems博士说。“它可以作为心血管疾病新药物的基础，能在心力衰竭中限制瘢痕扩大并促使新心肌形成。”
" z* d4 p6 O" c9 f7 h研究人员正在和ChemRegen, Inc.公司合作，希望进一步将ITD-1开发成为能够应用于临床的药物。
; U' \% h  Q- v8 ^4 c* j1 ~) [生物通编辑：叶予
- m9 M  N8 }# c- o/ i1 a/ D0 W/ ^* S( e- U' ?3 |
3楼原文 感谢ivantanqi 提供

坤明

Small Molecule-Mediated TGF-β Type II Receptor Degradation Promotes Cardiomyogenesis in Embryonic Stem Cells . J5 f! S9 h: b
The cellular signals controlling the formation of cardiomyocytes, vascular smooth muscle, and endothelial cells from stem cell-derived mesoderm are poorly understood. To identify these signals, a mouse embryonic stem cell (ESC)-based differentiation assay was screened against a small molecule library resulting in a 1,4-dihydropyridine inducer of type II TGF-β receptor (TGFBR2) degradation-1 (ITD-1). ITD analogs enhanced proteasomal degradation of TGFBR2, effectively clearing the receptor from the cell surface and selectively inhibiting intracellular signaling (IC50 0.40.8 M). ITD-1 was used to evaluate TGF-β involvement in mesoderm formation and cardiopoietic differentiation, which occur sequentially during early development, revealing an essential role in both processes in ESC cultures. ITD-1 selectively enhanced the differentiation of uncommitted mesoderm to cardiomyocytes, but not to vascular smooth muscle and endothelial cells. ITD-1 is a highly selective TGF-β inhibitor and reveals an unexpected role for TGF-β signaling in controlling cardiomyocyte differentiation from multipotent cardiovascular precursors.(

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