同一研究组连发Nature、Science聚焦癌症干细胞

坤明

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生物通报道  荷兰乌德勒支大学医学中心分子遗传学教授Hans Clevers现为荷兰皇家科学院院士，欧洲分子生物学组织EMBO会士。是Wnt信号转导通路、肠发育和相关癌症方面研究领域的顶尖专家。近日其带领的研究组接连在Nature、Science杂志上发表论文，公布了关于癌症干细胞研究的最新成果。
1 w9 l% w/ K# B6 F; M# \在发表于Science杂志上的这篇题为“Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas”的论文中，研究人员报道称发现一群细胞刺激了小鼠肠肿瘤的生长。这一发现为有争议的癌症干细胞假说提供了支持。如果这样的干细胞确实存在，它们有可能成为新癌症药物的重要靶点。
: w& O+ l9 d- p- u通过研究表达多色报告基因的小鼠，Clevers和同事们检测和监控了一种肠腺瘤候选干细胞的命运。利用多色Cre-reporter R26R-Confetti报告系统进行谱系追溯，研究人员证实隐窝干细胞标记物Lgr5也标记了刺激肠腺瘤生成的腺瘤细胞亚群。这些细胞占腺瘤中细胞的5-10%，生成了其他的Lgr5+细胞以及所有其他的腺瘤细胞类型。
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& ]: M, q' L4 d" N# q作者们指出尽管腺瘤只代表肠肿瘤形成的第一阶段，肿瘤的组成表明癌症干细胞的确存在。9 S( ~7 i" G; a* H2 i/ E  f. k) a

- P/ Z* p9 M( }, v" m9 j另外，在最新一期(8月15日)《自然》（Nature）杂志的“Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors”论文中，Clevers研究小组揭示了一种限制肠腺瘤生长的基因，这一研究有可能使得他们在肠癌的治疗中处于领先地位。  I! m- x, X1 F: B5 l7 ~
肠道中的干细胞持续地提供新组织。Clevers教授早些时候成功地鉴别和分离出了这些干细胞。与荷兰乌特勒支大学医学中心的Madelon Maurice博士以及乌德勒支大学的Albert Heck教授一起，Clevers研究小组搜查了只在肠干细胞中呈活性状态的基因。他们发现了RNF43。当这一基因被敲除时，肠干细胞的指数增长引起了肠癌的预阶段——腺瘤。 * @& g# m" F3 P
LGR5+干细胞定位在隐窝底部，与提供Wnt、Notch和表皮生长因子信号的潘氏细胞（或称帕内特细胞，Paneth cell）混合。在这篇文章中，研究人员发现相关的RNF43和ZNRF3跨膜E3泛素连接酶独特地表达于LGR5+干细胞中。同时敲除小鼠肠上皮中编码这些蛋白的两种基因，可诱导包含大量潘氏细胞核LGR5+干细胞的腺瘤快速生长。
3 _( ^7 b2 L7 S在体外，当Wnt受到抑制时，来源于这些腺瘤的类器官的生长发生阻止，表明腺瘤干细胞依赖于潘氏细胞生成的Wnt。在HEK293T人类癌细胞系中，表达RNF43阻断了Wnt反应，并将表面表达frizzled受体靶向了溶酶体。在RNF43突变结肠直肠癌细胞系HCT116中，重组RNF43表达消除了对内源Wnt的反应
3 r1 Y+ [8 O. L5 r/ U1 d/ R7 k研究人员由此认为RNF43和ZNRF3是通过选择性泛素化frizzled受体减小了Wnt信号，由此靶向了这些Wnt受体进行降解。% B  t& {- ~6 U! K+ s( h* t* q4 t
(生物通：何嫱）$ g! p1 }% q% }. i$ c( \  {
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原文索引：
% u1 Z# N" z) L8 d( ALineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas.Science 10 August 2012: Vol. 337 no. 6095 pp. 730-735 DOI: 10.1126/science.1224676  
& P6 }" b$ F" k  }6 |( A; ]Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors.NatureYear published:(2012)DOI:doi:10.1038/nature11308

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