对抗癌症新的希望……（ZT）

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    一位身患癌症却豁达面对的妇人，一位学有所长并倾尽所学挽救母亲的儿子，一个从基因水平对抗癌细胞的崭新策略，一个新疗法展现的诱人前景以及一波三折令人心酸的故事。麦克丹尼尔夫人的案例向人们展示了科学家在对抗癌症方面所作出的努力以及展示的希望
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3 Q8 J. W. v( }5 y0 Q( K8 J新的治疗策略从基因水平攻击癌细胞。肿瘤学家约翰•卡普腾（John Carpten，左）和大卫•克莱格（David Craig）站在一副癌细胞基因组示意图前面。（图：Joshua Lott/The New York Times）
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（文／GINA KOLATA）贝丝•麦克丹尼尔（Beth McDaniel）的肿瘤医生是个身材魁梧的男人。他把她抱起来，在空中转了一圈。
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$ L0 w( G9 E( y$ V6 J8 P“天啊，贝丝！”约翰•戈曼医生（Dr. John J. Gohmann）呼喊着。0 L2 m: t) Z; L. e- ^* q  \) q  h, ^4 M

4 p; h! R9 F8 x自从８年前麦克丹尼尔患上一种罕见的癌症以来，她的淋巴结还是头一次收缩到正常大小。她的皮肤也不再红肿发亮，折磨她的瘙痒也都消退了。
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69 岁的麦克丹尼尔夫人是一位退休的公司高管的妻子，她在一种被称为“全基因组测序”的方法上下了赌注。这种方法是个性化医疗的根本。现在看来似乎有了成效。
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科学家已经将入侵她体内的肿瘤细胞和她的健康细胞在全部基因序列方面进行了对比，寻找可以被已批准用于其他癌症甚至其他疾病的药物攻克的突变肿瘤基因。他们给她使用一种上个月刚刚获批用于黑色素瘤患者的昂贵药物。这种药从来没有在她这样的血细胞癌患者身上使用过，理论上会要了她的命。不过，这种药物似乎中止了癌症的进程，甚至使她的病情有所好转。
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但这个效果会持续吗？如果不会的话，又将意味着什么？( E/ n6 `9 ?, J# s8 n
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到最后，麦克丹尼尔夫人这趟通向遗传学研究前沿之旅，结局是实实在在的喜忧参半。完成测序和分析的工作十分困难，其难度远远超出她所有家人的想象。分析的结果十分激动人心——她的癌症源自一种奇特的基因异常，可以用一种新药来治疗。但她的癌症很快就从药物的打击下恢复了，几周之内就卷土重来，这令人心碎。6 ?# Q* m/ _* V# k
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麦克丹尼尔的故事让我们能用冷静的眼光来看待探寻这种疗法所面临的挑战，就算是像她这样，既有财力又有人脉，能够使自己所患癌症的复杂图谱得到描绘，也概莫能外。她的丈夫罗杰•麦克丹尼尔（Roger McDaniel）是两家半导体制造公司的前任首席执行官，所以他们一家足以支付研究所需的约 4.9 万美元开销。他们本来预计这笔花费要多得多，但她的保险公司出人意料地赔付了几乎全部的药物开支。而做数据分析的科学家们也没有收取费用。) J( R3 U* z& T1 Q( u  M
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从一开始，全家人就都知道她的胜算很小，但她认为自己没什么可输的。0 Q0 E6 U. Q5 P* i
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“如果这个疗法无效或者我死掉了，那么你也别难过，反正我本来也是会死的。”她对儿子蒂莫西（Timothy）这样说。 蒂莫西是一名分子生物学家。, A7 D# ]6 m2 a' F3 I+ }8 ]8 G

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6 a+ G6 x5 M+ [, p猩红色皮肤与感染
) L$ ^/ n$ C$ j; ^贝丝•麦克丹尼尔的癌症症状从全身瘙痒开始。然后，她的皮肤变成了猩红色，开始发生感染。
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$ o% `3 Q# i* u( {2 [; ?- Z2005 年，在她奔走于一位又一位专家间一年多之后，终于有一位皮肤病专家弄明白了病因。时年 62 岁的麦克丹尼尔夫人患有赛扎里氏综合征（Sezary syndrome），这是一种罕见的 T 细胞淋巴瘤，导致白细胞癌变并迁移到皮肤表面。医生们说，这是一种不治之症，没有标准疗法，到了她这个阶段的病人平均只能再活几年。这是他们能告诉她的全部信息了。( x- o. h; [* y$ f  `

4 J* i7 T. F. z" E% k- R. z“当然我被震惊了。” 麦克丹尼尔夫人在去年 9 月的一次采访中说。
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那天，她在丈夫开车接自己回家时哭了。然后她祈求上帝帮助自己应对这一切。$ l$ k6 Q: G( y8 D! e$ Z5 L1 @  h

+ S  ^0 Y- [' R4 b5 L患上癌症之前，她过着丰富多彩的生活，在山间徒步旅行，周游世界，和众多朋友们欢度时光。她的病毁了这一切。她甚至无法欣赏自己家繁茂的花园，因为阳光照射在发炎的皮肤上让她极其痛苦。
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虽然没有标准疗法，化疗控制住了癌症，长达５年。但是在 2010 年夏天，她的病情急剧恶化了，数百个肿瘤在皮肤下突然出现，有些足有猕猴桃那么大，并且开裂了。
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) o2 f$ K" [) @6 u$ y  x/ |' t她的儿子麦克丹尼尔博士决定安排使用最先进的基因测序及分析技术来对付她的癌症。他在基因测序公司 Illumina 任职，因工作需要而读过相关科学报道，还参加过相关医学会议并在那里听过全基因组测序的报告。他注意到，报告中提及的病人似乎都患有罕见癌症。9 k' i; {# k) E! S+ O
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“每次我听到一个这样的故事，我都会想‘这就是我母亲啊’。”他说。
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目前并没有多少药物能针对癌细胞里的特定基因突变。
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" C3 g' k( l& ~但希望在于，随着我们对基因的了解和被研发出来的药物越来越多，医生们可以一次阻断几个关键基因。如果能同时断绝癌细胞的多个逃生途径，它们就无法挣脱药物的包围，被迫停止生长。
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0 |5 ?& A" o  D5 U来自儿子的全职帮助 ( v5 y4 R1 a* l" }0 U! x
  
& A% `- z; N$ |' b/ {( b& j意识到基因测序、他的工作，以及某种新药有可能拯救自己母亲的生命时，麦克丹尼尔博士说，“其中蕴意如此诱人，我简直不敢相信。”（图：Sandy Huffaker/The New York Times）" h  i. O5 {: `2 _# v* H
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, O! }& p" J6 G) j2 G: l9 g& s' o理论上讲，麦克丹尼尔博士帮助自己的母亲是理所应当的。测序并分析 DNA 序列的技术已有重大进展，其成本更是一路暴跌。事实上，麦克丹尼尔博士说，测序的价格下跌得如此之快，如果给母亲的测序放到今天来做，只需 2.62 万美元，而不是去年的 4.628 万美元。
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面临的第一个障碍是获取麦克丹尼尔夫人的癌细胞 DNA。一个医生对她说，成功获取 DNA 的可能性太小了，她还不如把钱花在度假上呢。另一个医生对此似乎有些兴趣，但最终也没有采取行动。第三个医生做了两次组织活检，但无法得到可用的 DNA。
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0 V9 k6 h6 M, Y; Z8 b. Y最后，麦克丹尼尔博士和妻子吉亚决定，他要专职来帮助母亲。他从 Illumina 公司请了休假，和妻子一起带着三个孩子从加州圣地亚哥搬到了肯塔基州列克星敦。6 |! h2 c3 k0 G. Y0 Y7 u: v; Y3 \* ~
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“我向来不是个特别谦卑的人，”麦克丹尼尔夫人说，“但这事让我很惭愧。”5 {9 g9 J6 u3 L) ?3 V

( Q, c0 F9 |7 I) y" a麦克丹尼尔博士的父母在列克星敦地区有两幢房子。有一幢在一个养马的农场里，之前无人居住，他把二楼的一间卧室用作了办公室。他把这项工作当成一份正职来对待，每天从自己和家人住的另一栋房子开车去办公室上班，穿的衣服也跟正常工作时的一样——休闲长裤和有领衬衫。与此同时，他母亲的癌症正在急剧恶化。
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“她全身都布满了肿瘤，就像是鹅卵石一样。”麦克丹尼尔夫人的皮肤病医生弗南多•德卡斯特罗（Dr. Fernando R. de Castro）说，“这些肿瘤摸起来就像是石子一样，皮肤上到处都是。”她胳膊和腿上的几个大肿瘤已经裂开。他说：“我们已经开始讨论临终关怀的问题了。”, G7 c7 Q$ y* |! y2 f
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麦克丹尼尔夫人说她并非一个虚荣的人，但是现在脸上全是红色肿块的样子让她羞于出门。她晚上睡在一块冷却垫上，白天也随身携带一条来缓解持续不停的瘙痒。8 p' r& o8 Y5 l6 g

7 M5 ~3 s3 t* K. n! Z, P每天傍晚 ５点半左右，是瘙痒变得最让人无法忍受的时候。这时她会把头靠在丈夫的腿上，两人一起在客厅里看电视，而他会连续几个小时轻挠她的背，试图缓解她的不适。3 }5 s- u1 u8 v. h( Y; {

" K, U0 g* y: x% s而疾病依然残酷地发展着，到最后，麦克丹尼尔夫人已经接受了这看来无可避免的命运。她把自己的衣服都送了人，计划好了葬礼，给几个她认为自己生命中曾经冒犯过的人写信，请求他们的宽恕。
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% r) T' Q! I( |" \% ^5 l# q6 [“她相信她在测序完成之前就会死去，我们也都这么认为。”麦克丹尼尔博士说。
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接着，2011 年 1 月，德卡斯特罗医生从她的肿瘤中获取了一份组织样本，为了和正常细胞对比又取了一份唾液样本。他从她皮肤表面上的几百个肿瘤之一里取了一份组织，大小类似铅笔上的橡皮擦，将它冻结在液氮中，连夜快递到亚利桑那州司各特戴尔市的马约诊所（Mayo Clinic，世界闻名的医疗机构，全美排名仅次于霍普金斯大学）。到了 2011 年 4 月，Illumina 公司和非盈利研究机构 TGen 的科学家们已经完成了这些样本的基因组测序。, m+ i& y2 ~; ^7 m3 {- _# Q1 m0 Z
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接下来是最艰难的部分：分析数据。由于时间紧迫，麦克丹尼尔博士自己来做这个工作，他雇佣了两家小型生物技术公司和 TGen 来协助自己。9 ~% X/ H2 }' O# K! W
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一个细胞里的 30 亿个符号
" |2 \2 f/ h4 O' yTGen 的一位肿瘤学家约翰•卡普腾（John Carpten）和大卫•克莱格（David Craig）都是处理基因序列数据的行家里手，但是就连他们也不太适应这项工程的巨大工作量。* l/ b. o7 I7 e0 B3 ?

' @, @3 v6 I5 m3 q& C# r装有麦克丹尼尔夫人基因组数据的硬盘是通过邮件寄来的，因为里面的数据多得无法用电子文件发送。光是从硬盘上读取这 1 TB 的数据就花了整整一天。卡普腾博士解释说，仅仅一个细胞的 DNA 就包括 30 亿个符号，由 A、T、C、G 这四个字母组成。如果把这些字母打印在纸上，足以填满一个中等规模的小学的图书馆。$ T8 {( V" j  J+ [& A% n

3 y% _, k; i' B) _, H但测序不可避免地会有错误，所以为了确保数据准确，研究人员将测序重复了 30 次——也就是测了 30 个图书馆的信息量。他们还对正常细胞做了同样的测序——又是 30 个图书馆。但是这样的数据并不是以整齐的遗传词语或句子形式存在的。克莱格博士说“看起来像是从碎纸机里出来的”。
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/ W5 Y) Q' P/ ~2 Y6 R“就像是把一盒 10 亿片的拼图给拼起来。”卡普腾博士说。. Z! `- }5 F$ m) W' L3 {, F

. e& a: l0 H4 o" F. |) s最后，他们比对了正常细胞和癌细胞的序列。他们发现了大约 1.8 万个差异，大部分和麦克丹尼尔夫人的病没有重要的关联。$ I, t! P! r* O+ W# `

8 a0 G8 J, H0 ~- b% P最后，所有工作完成，麦克丹尼尔博士于 5 月 18 日飞抵 TGen。研究者们注意到麦克丹尼尔夫人的癌症基因里有一个奇怪的异常，但他们不能确定这意味着什么。看起来在她的癌症细胞里两个基因似乎融合到了一起。结果是，癌细胞中的细胞生长信号被反转了，就像是线接反了那样。研究组推理认为，她免疫系统的T细胞也就是癌细胞每次收到停止信号时，就会像收到增长信号那样增生，而每次收到增长信号时，反而会停止生长。
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如果他们的推理是对的，那么停止她癌细胞生长的办法就是向它发出生长信号。而一种对抗黑色素瘤的新药“易普利姆玛”（ipilimumab，商品名 Yervoy） 正是设计用来做这个的。它能促进正常T细胞的生长。
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3 Y; J# {% G  a  j& @  r! _但如果研究人员错了，那么这种药就可能让她死掉。
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& a4 i( V. {; D4 }3 H5 月 18 日，星期三，他们花了两个小时在白板前讨论，试图弄明白这种基因融合意味着什么。随后麦克丹尼尔博士把数据带回家中，请 Illumina 公司里的同事帮忙，试图在 5000 万个基因序列中找到几个关键序列。5 月 22 日星期天晚上，麦克丹尼尔博士获得了这些关键序列，开始尝试对它们进行解码。到了晚上 10 点，他弄懂了。TGen 科学家的发现是真实的。
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“刹车板连到了油门上。”麦克丹尼尔博士说。
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/ R% n; B1 J0 r* g6 v' C& P他工作了整个通宵，找到了一篇论文，那些科学家故意把这两个基因融合在一起，并发现这个经过基因改造的 T 细胞的生长信号被反转了。: s: H  ~0 s( I) @. U/ j& r6 a% F1 s
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凌晨 5 点 45 分，他给自己的搭档们发了一封电子邮件。( i* k+ X+ X% h) r) j/ h, |
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“那时我已经累坏了。信不信由你，我甚至把那种药完全忘记了。”他说。; |4 s/ w3 g2 S- s8 Q* r. S
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之后他睡着了，中午 11 点时醒来，又冲回电脑旁。他想起了他在疲惫不堪时忘记的那种抗黑色素瘤的药物应该能正中靶心，阻止母亲的癌症继续生长。“我惊讶得合不拢嘴，”麦克丹尼尔博士说，“其中蕴意如此诱人，我简直不敢相信。”
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令人惊叹的转折 " d/ f' j% t. _! @, K  a% _6 S4 X
麦克丹尼尔夫人在 7 月 28 日接受了第一次注射，结果十分显著。她的肿瘤医生戈曼激动地不知所措。她的儿子曾经十分担忧他和其他医生可能犯下了可怕的错误，如今也狂喜不已。+ G9 d. J$ b( _$ B1 a! L% j
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麦克丹尼尔夫人已经好几个月没有离开过家了，除了去见医生。现在她又可以每天去餐厅和电影院了。' F* F0 Y: H& I
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9 月 2 日，她和丈夫一同去了“传家宝”饭店（Heirloom Restaurant）庆祝他们 50 周年结婚纪念日。这家饭店位于“养马之乡”列克星敦的中部。
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4 }' H- W' s9 V她在自以为将不久于人世的时候送走了太多的衣服，现在都不知道能穿什么了。她本来有一件最喜欢的衬衫，宽松又舒适，但是麦克丹尼尔先生回忆说：“早就送掉了。”因为在服用那些药期间不能饮酒，所以两人只是在安静的餐厅里小口啜饮冰茶。
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“我们追忆了许多往事，但也讨论了我们期待的未来。”麦克丹尼尔先生说。/ Q' }8 ?- c4 H' b8 u9 u' W

; p4 p6 K/ ]) v2 G8 y1 A9 B. I然而，这次缓刑只持续了几个星期。到了 9 月底，癌症又回来了。( k7 Z" G" V6 ~' n4 O- n

8 v8 z) L5 j# P( W% U3 C4 [麦克丹尼尔博士不愿意放弃。他重新测序了母亲的癌细胞，寻找新的突变，但并没有发现什么引人注目的东西。他一边筛选数据，一边每天给父母打电话。他们开始开玩笑地管他叫“州长”，希望他能为母亲带来又一次缓刑。5 {. n5 g* b3 ]: v

6 {( ~) o, a: m9 e( s医生们考虑了另一个不那么吸引人的目标：T 细胞用来停止生长的一个突变基因。一些尚未发表的针对老鼠的实验显示，一种对抗肾癌的药物也许可以停止带有这种突变的T细胞的增长。: v' z" Z& T9 M1 N( _3 |5 {

0 c+ J1 e% _& ]这时，麦克丹尼尔夫人的身体已经被癌症和治疗严重摧残了。她已经进入了临终关怀阶段，家中安放了医院病床，还有一位护士和一位助手协助。8 d) D1 f. C$ n, |

/ z: n& [+ f! K2 O& J“我们只有这些不牢靠的证据，基于基因组和未发表的数据。”麦克丹尼尔博士说。
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. j6 A1 f! h  A1 e1 L但是这种药物的副作用并不强烈，家人和医生都认为她应该尝试。$ e/ \& S" z# {# ~- M2 w$ X$ q
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“如果我们束手旁观，她只能再活 1 - 6 个星期。”麦克丹尼尔博士解释道。
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& K- \# z# v$ c- L" Y11 月 26 日，麦克丹尼尔夫人服用了这种药。但是她病情已经严重到无法下床，也无法用吸管喝水。她的儿子把自己的孩子们逐个带进她的卧室，让他们和祖母告别。+ j% y, `4 y- Z" X+ N

/ f$ y; _; Z9 {- S3 s“她说不出话来，但眼睛是睁开的，她对每个孩子都虚弱地笑一声，示意看到了他们。”麦克尼尔博士说。
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. J5 r( q3 L8 z3 天后，她短暂地振作起来。她的丈夫握住她的手。9 F' \# D6 d1 ~2 A6 H4 y* ?
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“她说‘我爱你’。”麦克丹尼尔先生说，“然后她又重复了两次。我吻了她的前额，告诉她，我也爱她。这就是我们对彼此说的最后的话了。”
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+ ]' P: A+ U! i11 月 30 日早晨，麦克丹尼尔先生早早醒来，来到妻子的房间，发现她的呼吸已经很不稳定了。他十分担忧，走出房间，让临终关怀护士去请医生来。“就在我出门的这几秒钟里，她走了。”他说。
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试图挽救她的整个研究组的成员们也都心碎不已，现在他们手中只剩下一长串的 “如果……会怎样？” 的疑问。“仔细地审视这一切，我们究竟为她带来了什么？” 德卡斯特罗医生问道。年初时麦克丹尼尔夫人已经生命垂危。如果没有测序，没有用那些药，她是不是也会活这么久呢？研究组的努力真的带来区别了吗？# [3 q2 v' v' g2 ]! j
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“我希望是的，”德卡斯特罗医生说，“但是我们很难知道。”
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妖妖空

毫无疑问的是，后基因组时代关于基因的表达调控将是一个热点。曾经我们把人类基因组测序媲美与曼哈顿计划和阿波罗登月计划，但是当人类基因组测序完成后，我们发现并没有我们预期的那么好。只有3%的基因参加了蛋白的形成。也就是说97%的基因的存在是为了那3%基因的正确表达。可以猜想，很多生物学的问题最后都要研究到分子领域，最终还会归结于基因。

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癌症进入晚期，潘多拉魔盒就已经打开，很难再收回。治疗癌症是个系统问题，必须从系统战略的角度去应对，单纯杀敌已经不是问题的关键了。提高免疫力，提高身体素质，补充必要的营养，抑制肿瘤生长多管齐下，可能寻找到一条生路。