刘兵课题组和杨晓课题组通过合作发现造血干细胞发育新位点（附原文）

坤明

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& I; v3 p, D' S! g3 g: G0 x5 m作者：张楠 来源：中国科学报 发布时间：2012-11-2
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本报北京11月1日讯（记者张楠）近日，军事医学科学院附属医院（解放军307医院）刘兵课题组和军事医学科学院生物工程研究所杨晓课题组通过合作，发现小鼠胚胎头部是造血干细胞发育的新位点。相关研究成果于11月2日以研究论文形式发表于国际期刊《细胞—干细胞》，论文第一作者为博士生李专和副研究员兰雨。
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造血干细胞的胚胎起源是干细胞生物学领域的研究热点。近20年来，主流学术观点认为：胚胎尾侧的主动脉—性腺—中肾区（AGM区）是小鼠胚内唯一产生造血干细胞的区域。尽管有证据提示头侧造血活性的存在，但该假说却一直缺乏系统性研究。
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为深入分析胚胎头部的造血活动，课题组成员进行了系统的体内和体外造血活性检测。令人惊喜的是，通过长达一年的移植实验，研究结果显示，小鼠胚胎10.5～11.5天的头部细胞与AGM区细胞相似，能长期、高效重建经致死剂量照射小鼠的整个造血系统。这表明，其具有标准的造血干细胞潜能，早于其在胚胎循环血中的出现。
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进一步的形态学分析表明，胚胎脑部血管腔中存在“出芽”的血细胞簇，提示脑血管内皮细胞有生血的活动。继而，通过纯化的内皮细胞功能分析以及可诱导的内皮细胞命运示踪等手段，研究人员确认脑血管内皮细胞具有产生造血细胞的能力。8 u7 |- y2 z# E* |% H/ q6 L2 }

' B- g% ^1 I  v3 _% t6 }; v3 u0 ^更重要的是，利用一种独特的脑血管内皮细胞特异性Cre重组酶转基因小鼠，研究人员发现，脑血管内皮细胞不仅可以原位产生造血细胞，还贡献了成体的造血干细胞及各类成熟造血细胞。
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$ x! e& }9 |: ?) Z. {7 C; |# z评审专家认为，该研究阐明了一个之前遗漏的非常重要的造血干细胞发生位点，使科研人员可进一步明晰调控血管内皮细胞选择造血干细胞命运的关键信号。刘兵向《中国科学报》记者透露，他们目前正深入分析胚胎脑血管来源造血干细胞的生物学特性，力争为造血系统的再生提供新思路和新策略。0 {/ P2 J# B! W# i

2 y' d5 S# @; R/ S. d《中国科学报》 (2012-11-02 A1 要闻)0 P# M+ H0 q# y0 T
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7楼原文 感谢xupanglian  提供

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9 t" \) `( j1 g# B4 i: n军事医学科学院Cell子刊干细胞研究新成果
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时间：2012年11月2日 来源：生物通
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9 t8 v/ ]+ @6 t9 s$ ]　生物通报道  来自军事医学科学院、西南大学生命科学学院等研究机构的研究人员发表了题为“Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development”，首次证实了小鼠胚胎头部是造血干细胞(HSCs)发生的一个新位点。
- C' I5 R4 n1 g) f7 j1 G! W来自军事医学科学院的杨晓（Xiao Yang）研究员和刘兵（Bing Liu）研究员是这篇文章的共同通讯作者。杨晓研究员是国内基因敲除研究领域的领军人物。因其杰出的科研成果曾荣获“中国青年科技奖”、“中国青年女科学家奖”、“求是杰出青年实用工程奖”、日本JALAS国际奖等奖励。并于2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选。# J8 D2 L: o  `. |: ?% r7 s9 k8 V

3 t: O4 X4 j6 i8 A3 p% l哺乳动物造血包括原始造血和永久造血，而永久造血是由多能的造血干细胞所维持的。造血干细胞是具有高度自我更新能力和多向分化潜力的造血前体细胞，可形成血液各系的血细胞，并可重建致死量照射破坏的造血系统。造血干细胞的起源问题长期以来是造血领域的争论焦点。过往认为，它起源于胚外的卵黄囊。近年来的一些证据表明造血干细胞最早起源于胚内中胚层中的主动脉-性腺-中肾(aorta-gonad-mesonephros,AGM)区。8 H9 v  U5 q3 V' ]

* V. l  r7 B1 @  z在这篇文章中，研究人员证实除了AGM区，E10.5E11.5小鼠头部也存在有真正的HSCs。在HSCs进入胚体循环前，具有长期、高水平、多谱系重建和自我更新能力。血管内细胞团的出现以及功能上证实一种分类内皮细胞群具有造血能力表明妊娠中期头部存在造血作用。此外，研究人员通过一种诱导VE-cadherin-Cre转基因进行谱系追踪证实了头部内皮的造血能力。采用利用一种空间限制谱系标记系统，研究人员揭示了脑血管内皮对于出生后HSCs和多谱系造血作用的生理学贡献。生物通 新论文证实胚胎头部是一种从前未知的发育胚胎中HSC发生的新位点。造血干细胞是首先被应用于临床治疗的一群干细胞，由于它们具有自我更新、多向分化、来源相对广泛、采集和体外处理容易等特点，使它们具有广阔的应用前景。科学家们已经对其在血液病治疗方便的实际应用进行了较为深入的研究与尝试。然而，要进一步地利用好这种极具潜力的干细胞，就必须更深入地了解它们的起源。新研究为更深入地研究造血干细胞的发生发育机制指明了新方向。
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Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development
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; j7 N8 r: k! `+ |9 TIn the mouse embryo, the aorta-gonad-mesonephros (AGM) region is considered to be the sole location for intraembryonic emergence of hematopoietic stem cells (HSCs). Here we report that, in parallel to the AGM region, the E10.5E11.5 mouse head harbors bona fide HSCs, as defined by long-term, high-level, multilineage reconstitution and self-renewal capacity in adult recipients, before HSCs enter the circulation. The presence of hemogenesis in the midgestation head is indicated by the appearance of intravascular cluster cells and the blood-forming capacity of a sorted endothelial cell population. In addition, lineage tracing via an inducible VE-cadherin-Cre transgene demonstrates the hemogenic capacity of head endothelium. Most importantly, a spatially restricted lineage labeling system reveals the physiological contribution of cerebrovascular endothelium to postnatal HSCs and multilineage hematopoiesis. We conclude that the mouse embryonic head is a previously unappreciated site for HSC emergence within the developing embryo.% ~3 A6 M4 ?6 M8 K. M) F
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作者简介： ' |- K9 K; F6 E9 f) v% n
杨晓
  y' X* q6 L8 v& R2 R研究员，博士生导师。军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室主任。国家杰出青年基金获得者。从事分子和发育遗传学研究24年。近年来立足国内，系统研究了TGF-β/Smad和PTEN/Akt信号通路在哺乳动物组织器官发育和稳态维持中的重要生理功能和分子机制。在Developmental Cell、PNAS、EMBO J、Development等SCI杂志上发表研究论文和综述76篇（责任作者论文和综述44篇），SCI论文他引超过2500次。曾经荣获“中国青年科技奖”、“中国青年女科学家奖”、“求是杰出青年实用工程奖”、日本JALAS国际奖。2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选。 5 G5 s# b! x# e0 G) I. O, e' G0 _
刘兵1 y* h6 A+ p1 S) b! ^  H
教育：
3 I5 V6 [2 X  [/ r4 m6 e9 ^8 X1991.09-1996.06：第三军医大学 临床医学专业，医学学士学位；2 Y* i  x1 D* b
1996.07-1999.06：军事医学科学院 基础医学研究所，医学硕士学位； % w+ J4 f- d& E* ]# o$ T. Z
1999.07-2002.06：第二军医大学 研究生院，医学博士学位。
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工作：( ]  @. X9 _& k5 h( L
2002.07-2004.09：军事医学科学院 基础医学研究所，助理研究员；
! i* c% D" Z1 j% b8 U2004.09-2009.09：军事医学科学院 基础医学研究所，副研究员；
( l8 k1 ]9 O! U9 H  n2005.05-2007.10：军事医学科学院 基础医学研究所，细胞生物学研究室副主任； 7 R# @! \3 W$ t) j: c
2007.10至今：军事医学科学院 附属307医院，肿瘤学研究室主任；- b& y  {4 Q3 B  Y$ ^8 u2 v% a
2009.09至今：军事医学科学院 附属307医院，研究员；7 e( B: l& T; f0 ?% K& c. q
2010.02至今：军事医学科学院 附属307医院，307-青藤转化医学中心主任。( O1 G9 ?$ B# Q  d7 f' y
研究兴趣：
: t4 y5 s$ K7 N& M          1、阐明血液血管干细胞和定向造血干细胞之间的发育学关系； ) u1 {9 a! Q3 K9 S0 u" l
2、探索生血内皮发育（尤其是特化阶段）的体内分子调控机制；: D; G. X: M2 P$ [! w% ?4 t
3、建立新方法对造血干细胞前体的体内发育动力学进行评估； - c7 E% b' D7 }4 c, W2 t
4、创建胚胎基质细胞系支持多能干细胞分化产生造血干细胞。

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