Cell：扣动干细胞分化的扳机（附原文）

坤明

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作者：何嫱 来源：互联网 2013-1-3 21:16:27
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% i+ Q/ k1 X0 G5 ?& Y: r9 [不同于肌肉细胞或神经细胞，胚胎干细胞被定义为能够承担所有细胞的功能。科学家们将这种灵活性称之为“多能性”，这意味着随着生物体的发育，干细胞必须随时准备激活各种各样的基因表达程序，将它们转为血液细胞、脑细胞或肾细胞。. K# E! g# D& z( @

6 @8 n/ y  o$ A, H9 T" A# O在12月27日的《细胞》（Cell）杂志上，来自Stowers研究所Ali Shilatifard博士研究室的科学家们发现了一条细胞维持这种可塑性的途径：一种称作Ell3的蛋白定位在了发育调控基因的增强子上，即便是基因沉默之时，使其为未来表达做好准备。这一研究发现具有重要的意义，因为在癌症中发现许多相同的基因被异常开启。5 S  b% V5 o+ n& N7 P

, g+ M) M8 b% u$ nShilatifard 说：“我们现在知道，一些增强子错误调控与实体瘤和恶性血液病有关。然而一个重要的问题是如何识别失活或是预备行动的增强子元件。发现ES细胞中Ell3与增强子互作，为我们识别及研究它们提供了一个手柄。”
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1 w) _; p% X$ i9 a6 n& Q$ C# I+ h! l" N2000年，Shilatifard将Ell3确定为延伸因子Ell家族第3个成员。Shilatifard说：“当时，我们并没有对Ell3太过在意，是因为它在睾丸中高表达。那时人们认为精子只是一种将父系DNA携带到卵子处的容器，并认为伴随因子与胚胎中未来的基因表达调控相关性不大。9 e1 ~) Y* m. I
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然而就在几年前，一位名叫Chengqi Lin的求知欲极强的开放大学（Open University）研究生在Shilatifard实验室工作。他通过全面搜索Ell3在小鼠胚胎干细胞基因组中占据的区域，开始探究这一遭受忽视的基因所具有的潜在功能。其与Shilatifard实验室生物信息学家Alexander S. Garruss合作，揭示出Ell3定位在5000多个增强子上，其中许多增强子调控了支配干细胞成熟形成脊髓细胞、肾细胞和血细胞的基因。
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) ~$ O& ^: ^: ^5 D7 ]: s1 U# AChengqi Lin 说：“有趣的是，Ell3给活性增强子、失活增强子以及‘预备行动’（即处于从失活到活化过渡状态）增强子打上了标记。这表明Ell3的主要功能可能是为正好在发育过程中激活的基因做准备。”
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% c2 v9 p/ ?* m2 C7 w) r2 {发现沉默基因可能为表达做准备并不奇怪：研究人员知道负责将DNA转录为RNA的酶机器Pol II蛋白，常常会停顿在基因的起点，大概是为了加速发动机，为跳过遗传启动闸门对发育信号做出反应而做准备。然而，在几年前Shilatifard和同事们发现停顿的Pol II并非是快速转录诱导的先决条件。8 W) P2 Y+ q9 P- T5 \  V

2 Y6 |6 w6 j6 d- M当研究人员利用一种分子技术耗尽小鼠ES细胞中的Ell3，随后进行基因组调查时获得了意外的发现。他们发现在Ell3缺陷细胞中，停顿的Pol II从许多基因的起始位点消失。这意味着，Ell3不仅优先标记增强子，而且它的存在是将空转Pol II维持在预备行动状态的必要条件。
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当前大多数的研究都是确定发育时间何时才适当以及相关机制，与增强子结合的Ell3与超长延伸复合物（super-elongation complexes ，SECs）元件合作，将Pol II从启动闸门释放出来，使得干细胞分化所需的基因表达。这些研究结果中最为重要的是，他们观察发现耗尽Ell3的小鼠干细胞无法激活成熟细胞类型的表达基因。
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这些研究结果中的任何一个都足以作为某一实验室开香槟庆祝的理由，而该研究的令人惊讶的结尾为读者们揭示了另外一个意外新事实。与Stowers研究所电子显微镜中心Fengli Guo博士合作，该研究小组高度放大了小鼠精子的图像，对精子细胞核中的Ell3和Pol II进行了观察。
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( ^& J# d/ K' s: `# x* u在哺乳动物中，直至形成单细胞受精卵，Pol II才会开始对基因表达进行调控。“在精子中发现Ell3和其他调控转录的因子，具有非常重要的意义，” Chengqi Lin说。不过Chengqi Lin对解释这一发现持谨慎态度，“进一步检测精子中发现的转录因子是否促成了精子染色质解凝缩，或甚至在受精后作为表观遗传标记进一步促成了基因激活，这将是非常令人兴奋的。”
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Shilatifard对于仍有待探讨的问题也同样持谨慎态度，其中包括Ell3和Pol II是否的确接触了精子中的DNA，或是相似的过程是否发生在未受精卵子中，以及它们在这一过程的作用等。不过，他表示这一发现不仅对于发育具有重要的影响，还将影响他下一步的研究方向。, G" y" G5 t# U4 U" ^( {$ d
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Shilatifard 说：“这一研究为我的实验室开辟了一个全新的研究领域。在过去的十年里我主要侧重研究与白血病相关的异常基因表达。如果我们能够找到生殖细胞中与染色质特定区域结合的转录因子，我或许会再接下来的数十年里专注于生殖细胞。这将为我们开启一扇大门，确定在早期发育中这些因子的作用。”(生物谷Bioon.com)/ H2 o* }6 {$ p2 _% h* Y. {/ ^5 k

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4 O" j* E& A; b* {4楼原文 感谢goodboy 提供

坤明

The RNA Pol II Elongation Factor Ell3 Marks Enhancers in ES Cells and Primes Future Gene Activation
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, t8 e5 z  m. x9 m" P- q) tChengqi Lin, Alexander S. Garruss, Zhuojuan Luo, Fengli Guo, Ali Shilatifard8 H2 |4 m7 n2 o8 L( a% [
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Enhancers play a central role in precisely regulating the expression of developmentally regulated genes. However, the machineries required for enhancer-promoter communication have remained largely unknown. We have found that Ell3, a member of the Ell (eleven-nineteen lysine-rich leukemia gene) family of RNA Pol II elongation factors, occupies enhancers in embryonic stem cells. Ell3s association with enhancers is required for setting up proper Pol II occupancy at the promoter-proximal regions of developmentally regulated genes and for the recruitment of the super elongation complex (SEC) to these loci following differentiation signals. Furthermore, Ell3 binding to inactive or poised enhancers is essential for stem cell specification. We have also detected the presence of Pol II and Ell3 in germ cell nuclei. These findings raise the possibility that transcription factors could prime gene expression by marking enhancers in ES cells or even as early as in the germ cell state.$ q0 @+ t/ J6 }( ^9 l
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军医

好消息，

goodboy

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游侠儿2012

好东西，值得看看