转化医学：我们要在弯道上超车

坤明

发布日期：2013-01-07　 来源：健康报　
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截至目前，全国已成立了100余家转化医学中心。“中国医学与国外医学之间的差距巨大，而转化医学却为我国医学的发展提供了一个弯道超车的机会。”同济大学校长裴钢院士作出了这样的比喻。“弯道”为我们提供了机遇，但“超车”仍充满风险和挑战，需要谋略和实力的比拼。
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" z, E: f" O0 O7 a$ \　　观点篇
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6 u4 E8 X% y, I! ]' K) `" t　　是解决创新不足的突破口
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% j5 R, o$ T: i" G4 _　　中国医学科学院院长  曹雪涛院士
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# |- ]3 B8 X3 e2 X　　发展转化医学不能脱离国家宏观层面和医疗改革的大背景，要找准具体发展方向，思考我国在医学科技发展中面临的问题。我们在技术能力、科技水平、基础环境和交叉整合四个方面和世界发达国家还有差距。 ! y) a' E- ~) a7 ]) w5 _
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　　技术能力方面：引领性前沿领域的创新能力不足；创新知识和原创性核心技术储备不足；临床诊疗技术大部分从国外引进；药品自主知识产品少，多为仿制；高性能医疗器械绝大部分依赖国外进口；高技术整合应用国际竞争力亟待提升。 $ `! V% ^7 r$ y8 f4 p7 C+ I
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　　科技水平方面：生物医学与基础研究正从跟踪性研究转型为创新性研究，但总体水平明显落后于国际先进水平，也未能及时转化为临床技术与诊疗方案；临床研究水平有待提升，虽然一些高水平的医院对科技工作非常重视，但真正意义上的研究性医院建设尚处于初级阶段；医学研究的国际地位与我国整体实力不相称。
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　　基础环境方面：应对国家人口健康领域面临的重大问题与拓展医学科技研究的支撑条件尚需在广度与深度上进一步加强；符合“大科学”研究规律和需求的研究环境尚需完善；开展医学科技创新性研究的运行机制尚需进一步国际化；创新研究人才队伍建设需要良好的科研范围与文化环境。 ! |& L# p/ O& s- x+ k# V5 _

, @/ \6 w7 Y% r6 |5 `& E　　交叉整合方面：基础与临床结合不足，以解决疾病防治问题为导向，基础和临床真正整合的研究较少，不能有效地支撑医学“大科学”研究；医学科研整体战略布局顶层设计不够，跨机构、跨系统、跨地区整合及合作不够。 " J8 L7 g/ t7 N

$ C: Q" p6 g$ V$ h　　转化医学是解决上述四方面不足的好的抓手。转化医学是一个大的研究领域，符合国家的战略布局，既包括前期研发、成果推广，也符合顶层管理体系。通过从基础到临床再到基础的不断轮回，对医学技术可以起到质的提升作用。作为医学科研人员，首先应以兴趣、需求为主导，开展不同层面、方式的研究，最终惠及患者和健康、亚健康人群。
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　　可从七个方面着手准备   p, O% `/ S8 |8 j' ]1 s

4 u' `& }! ?" m# I7 ~9 u0 B' p　　上海交大医学院瑞金医院  王振义院士
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, @5 O! m$ P, j　　转化医学的实质是理论与实际相结合，基础与临床的整合，是多学科、多层次、多靶点、微观与宏观、结构与功能、静态与动态、生理与病理、预防与治疗、人文与科学的交叉融合。 4 C/ F/ C8 p0 i+ W+ G4 Z

' D4 O, D' S" F$ B; K: E+ y$ s　　如何实施转化医学应是我们关注的重点，但目前我们的一些规章制度存在滞后问题，影响了转化医学的进程，需要修改和完善。以我所研究的冬凌草甲素为例。2000年科研人员从一种中药合剂可治疗前列腺癌中得到启发，开始对冬凌草治疗肿瘤进行研究，2005年申请临床试验，2010年获得正式批文，共花了11年时间。而美国2002～2011年共批准了225个新药；2012年批准了30个，其中抗肿瘤药两个。实施转化医学可从以下方面着手准备。 $ l6 e0 v9 n' M' f. c

4 t: A- a! H4 f1 j$ v/ \% g) T% _# j　　1. 组织结构：要有相应的组织和体系，每个中心应有特点、研究重点。为了一个目标，把分子生物学、细胞形态学、病理、病理生理、环境、遗传、预防、医学信息等结合起来，统一规划和领导。
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9 T0 \3 k5 v" o* m　　2. 人员：要找愿意从事这项工作的人员，如见得多、工作量大、知识面广的研究型临床工作者，而非只会看病的临床医生；愿意从事临床研究的基础研究人员。在学生培养和教学内容中，鼓励学科之间医学人才的联合培养。 9 e) t- c/ f" |) H: P
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　　3. 建立几个库。科学的依据来自大量的病人和基础材料，应加强病人资料的累积和人体组织的累积。 2 K* O% f$ d: e5 k

7 b& `1 Z0 u8 S/ Q　　4. 修改和改进有关审批的规章制度。 % h9 Y! I* c- h- ~& E) r0 [/ A

! ]" [$ ~) d( h　　5. 根据需要，设立基因组、蛋白质组、分子生物技术等技术平台，并安排专人负责。 1 @& E6 m. V8 M- [6 T( @

. Z( \7 y6 r) i  f7 }　　6. 题目应来自临床，不是纯理论，是临床上需要回答或解决的问题。其中包括医学中的基础问题，但与临床密切相关；临床上提出的问题，如肿瘤为何复发，危险因子是什么等。
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3 U7 [& f( }" P- M! s2 N9 L　　7. 在评定成绩和晋升标准与依据的制定上，要有利于转化医学的发展，不片面重视发表文章的数量和影响因子。
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% ?4 |% d; ^& E. u6 Y, K　　没有好的驾驶员弯道超车很难 : B- N0 U4 R" Z, [$ _" J$ f
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　　上海市东方医院院长　刘中民
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　　虽然国内转化医学的概念已经红红火火，但是真正的转化医学人才却并不多见。搞转化医学研究的人，既需要有丰富的临床操作经验，又要具备扎实的基础科研能力，同时又懂得转化的方式方法，充分认识到转化的巨大意义。囿于多年来学科专业与工作经验的限制，这样的人才不但在国内，即使在国际医学界也是相当罕见和抢手的。  1 r8 |. D1 ]$ O% I3 B! k/ V  K

" f* A+ G) @) j4 d! g　　转化医学人才大致有几类——领域科学家（相当于项目科学家）：这类人才是复合型人才，即有很好的研究背景的临床科学家和熟悉临床背景的前沿基础领域科学家。服务型人才（项目经理）：有医学背景的管理型人才。支撑平台的技术人员：包括统计分析、动物实验、分子生物学基本技术人员。
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# U) d: B" B5 m8 ?  E& J/ R7 A　　2010年，上海浦东新区政府专项投资7000万元，建立起了东方医院转化医学研究平台。最近，我们与中国科学院上海高等研究院建立了“干细胞工程转化医学中心”。为什么要将转化医学平台建立在医院？就是为了培养临床医学科学家，培养高水平的转化医学人才。只有大家投入到从基础到临床的实践中，才能百炼成钢。我们领衔的《国产化人工心脏的研发与应用》，通过10余年不懈研究，研发出磁悬浮式人工心脏样机，又得到新一轮“863”课题资助，正在申请国家发明专利。由心内科主任医师陈义汉教授领衔的《心房颤动发生机制研究》，为心律失常疾病的防治提供科学依据。通过这种实践不仅获得了创新成果，更主要的是锻炼了队伍。
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+ {) Z3 }$ Q& A$ M　　实践篇
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　　生物标志物是转化研究的典范 : s: Y: ?# d- |4 Z( Y4 f' X

) K: ~' `" C8 t# _0 i# Q　　中国科学院上海药物研究所所长  丁  健院士
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2 B9 I5 {) L/ Z1 E9 k3 \: D　　分子生物标志物是转化医学研究非常重要的一个内容。分子靶向药物是抗肿瘤药物的前沿领域，13年来，其里程碑式的事件有几个：2001年靶向Bcr-Abl的Gleevec（甲磺酸伊马替尼）成功上市，开了分子靶向抗肿瘤药物研究的先河；2003年Iressa成功用于表皮生长因子受体突变非小细胞癌的优势人群，开启了基于生物标志物个体化治疗的新时代；2004年Avastin是第一个成功用于肿瘤新生血管生成的抗体类药物；2010年的靶向ALK治疗非小细胞癌Crizotinib，从发现到申请上市仅用了3年，提示生物标志物在加速药物研发进程中的重要性。
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　　但我们也遇到了严峻的挑战。抗肿瘤药临床有效率低，只有10%左右，易产生耐药性（半年至8个月），且毒副作用难以预测（重要死因之一）。主要因为肿瘤具有高度异质性，即同类型肿瘤具有不同的显型，同一亚型有不同的分子分型，每一种分子分型都需要针对性药物治疗。以Iressa治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的新分子分型研究为例，说明分子靶向药物必须针对靶点特定的活化状态，不同的亚型应采用相应的治疗方法。因此，基于生物标志物的个体化治疗势在必行。寻找特定肿瘤分子标志物，确定敏感人群，从根本上实现量体裁衣的个性化治疗，是目前研究的前沿热点。为此我们提出这样的口号：No Biomarker，No Drug。（没有标志物，没有药物）
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+ g% v) Y  ^+ s　　肿瘤生物标志物大致分为诊断生物标志物、预后生物标志物、疗效预测标志物、疗效监测标志物。临床用得最多的是肿瘤诊断标志物，存在的问题是阳性率不高、有假阳性使患者恐慌；疗效标志物则非常少。预测敏感病人生物标志物的研究策略，目前放在重点关注靶点自身的基因突变、扩增、缺失、融合及表观遗传修饰差异变化等。 7 {5 q2 R) U% i- w) F3 a' ^: W

" {: a; i: N" w　　由于上述情况，生物标志物研究策略发生变化，“窗口”前移至发现阶段，且同步贯穿于药物研发的整个链条。这样的研究若成为可能，有很多技术上的支撑，如基因测序等，而大规模肿瘤细胞株发现生物标志物成为重要途径。如发表在今年3月《自然》杂志上的两篇文章，就是介绍用大规模肿瘤细胞株做抗癌药物的研究，其中有正在临床应用的，也有老药。这其实是典型的转化医学研究。
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　　由于这些变化，美国FDA去年8月颁布新规，要求在申请药物临床研究的同时，同步提交选择敏感病人的分子诊断试剂盒。目前在美国FDA等待审批的药物中，附有个体化药物特征的生物标志物的大概占1/4。可以说，生物标志物研究加速新药研发进程。
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1 t& Y$ d: L$ T　　目前生物标志物研究面临的挑战包括：疾病分子分型与标志物的关联性，生物标志物的科学组合，生物信息数据的深度挖掘，生物标志物研究技术的集成，候选生物标志物临床大样本的验证。 $ M) `4 H0 ^& F8 e0 |$ K

2 n' g: U; z9 \8 `: Z+ X9 p) M# A　　总之，我们要在临床前研究高度重视肿瘤的异质性，寻找指征敏感的分子标志物；临床研究中重点贯彻基于分子分型的个体化治疗原则；在整个过程中提倡实时监控、克服耐药的研发策略。 " p" P4 `- }6 E
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　　将最常见疾病作为研究方向
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4 X/ D: g4 C, @: V7 F, o, J3 z　　中国医学科学院阜外心血管病医院院长  胡盛寿
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　　作为一家医院，如何建立以临床为中心的转化医学平台？怎样跨越临床与基础的鸿沟？实现哪些目标？现介绍我们在构建心血管转化医学研究平台的一些思考和做法。
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　　首先要选择研究方向。以动脉粥样硬化为主的心血管疾病仍是我国发病率最高的疾病。动脉粥样硬化的结局有两个：心肌梗死和脑卒中。因此，动脉粥样硬化的转归是转化医学研究的重点。我们就从基因水平、蛋白水平、代谢水平寻找早期预测指标。确定的研究方向：1.瞄准以动脉粥样硬化为主轴的主要心血管事件的预防和预测。2.心血管药物的个体化治疗，如降脂药物基因组学研究、抗凝药物的个体化治疗。 3 ?: }3 L% e( t! y5 w9 ^

6 p0 e8 P7 h- `9 r  m4 r　　其次，努力实现临床指南和卫生政策转化。目前很多指南放在那儿，遵守的人很少。如何使之变成政策，改变行为？如冠心病治疗循证指南研究，我们提出并建立国人冠心病评估模型，以期了解每位病人患病危险因素不同，他所承担的医疗费用亦有不同。 & I0 s' t: Y" `
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　　医院构建转化医学中心还要具备以下条件：1.临床研究转化平台。目前以我院为中心，每年大约做1万例心脏手术、2.5万例介入治疗；中心的外围是200家技术协作单位，病人信息实现了联网；还有覆盖300万人口的2500个社区服务机构。2.基础研究转化平台，包括组织标本库中心和国际合作平台，心血管产品测试及评价中心。3.转化研究管理机制。现在基本模式是一个项目的科学家及团队有一位项目经理具体负责，这个经理管理支撑平台和服务平台，其中服务平台有纽带作用。4.转化医学人才培养和引进机制。（本报记者吴卫红  胡德荣　通讯员李  静整理）
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