Nature：干细胞生存的法宝（附原文）

坤明

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生物通报道  了解生物体组织在整个生命过程中应对压力的机制，是了解衰老及疾病的关键。血液系统干细胞似乎借助于一种称为自噬的过程来解决了代谢性应激的问题。" o& u# m! a( e9 b5 F
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成体组织中的干细胞在生物体的整个生命过程中，起替换失去、受损或疾病细胞的作用，由此帮助维持组织健康。然而，在终身暴露于如炎症、辐射和代谢改变等细胞和环境应激因子下时，是什么保护了这些罕见的长寿命干细胞？6 D  W4 Y, E0 x; R$ b4 Z
在最新一期（2月21日）的《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，来自加州大学旧金山分校的Matthew R. Warr等人提出了：自噬是血液系统造血干细胞在营养物质匮乏，代谢应激之时保护自身的一种机制。6 o3 z6 S9 P, E
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当细胞缺乏营养之时，组织中的干细胞面临着生死选择。或是通过凋亡性细胞死亡自杀，或是通过自噬来保存自身。细胞借助自噬重新利用受损或不必要的蛋白质及细胞器，作为基本成分支持细胞生长。
! b: ], U7 `6 y  j人们将自噬视作是老化中一个重要作用因子。在大脑、肝脏和心脏等组织中，自噬缺失会导致神经退行性疾病、代谢综合征和心功能不全等多种年龄相关疾病。与之相反，刺激自噬的因子则可以解决这些问题，与长寿存在相关性。因此，有人推测随着年龄的增长，自噬减少导致了干细胞功能缩小。然而，目前还没有研究调查自噬对成体干细胞功能的直接作用。
# F5 D  K5 n6 }在这篇文章中，Warr等在年轻小鼠造血干细胞(HSCs)和更为分化的HSC子细胞（其中包括免疫细胞粒细胞和巨噬细胞的祖细胞）中，探讨了这一问题。作者们发现，在新鲜分离的年轻HSCs中少有或是没有自噬发生，而当细胞在体内外暴露于代谢压力下时，则会快速诱导这一过程。并且，当在这样的代谢压力过程中抑制自噬时，年轻HSCs会通过凋亡快速死亡，表明自噬对于它们存活至关重要。与之相反，粒细胞-巨噬细胞的祖细胞显示较高基线水平的自噬，在饥饿条件下时则不会发生改变。
$ d/ U9 J5 v% c6 T$ r通过抑制信号分子mTOR，激活压力诱导转录因子诸如FoxO3和 p53等多种途径，均可以刺激自噬。Warr和同事们发现在HSCs中，主要的驱动力是FoxO3，而mTOR和p53的贡献则较小。$ H: r( c. J5 J3 L
FoxO3是转录因子FoxO家族的一个成员，该家族参与了抗逆性、凋亡和代谢等多种过程。研究人员发现一种类型的FoxO缺失对HSCs影响不大，而同时缺失三种类型的FoxO(FoxO1, FoxO3 和 FoxO4)则可导致HSC增殖和活性氧簇水平发生显著改变。Warr等认为，相似的FoxO冗余或许可以解释只有FoxO3缺失时的自噬不完全丧失。也有可能是sirtuin蛋白在FoxO3上游发挥了作用，影响了衰老HSCs的增殖和它们对于代谢压力的反应。! h% {0 P* ^0 b* V3 p4 G3 ~
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深入了解衰老干细胞是否因与年轻干细胞相似的目的而利用了自噬，对于了解自噬在老化中的作用具有重要的意义。这样的认识应该有助于了解衰老和疾病的潜在机制，促使改进策略增进健康和长寿。Warr和合著者们证实，不同于年轻HSCs，新鲜分离的衰老HSCs显示出一些自噬。并且，衰老细胞能够在饥饿条件下启动与年轻细胞相似的反应。这些发现与当前人们认为的——自噬岁年龄增长而减少的观点相矛盾。
( H. g) k) W0 F+ t尽管如此，破坏自噬对于衰老HSCs和年轻HSCs的功能影响却存在不同。作者报告称，阻断自噬可以更大程度上减小衰老HSCs的克隆形成潜力。克隆形成是一种确定血细胞形成分化细胞类型能力的体外度量标准。因此，即使衰老细胞和年轻细胞显示相同水平的自噬，衰老细胞似乎更加依赖自噬维持它们的功能。证实这一点表明，自噬丧失会更严重地影响衰老HSCs重新驻入免疫系统遭受辐射破坏的个体血液系统的能力——这是评估HSCs功能的金标准。# N4 Y' G5 l! A. v: k$ s
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衰老HSCs 和年轻HSCs之间的自噬差异似乎并不是由于FoxO3、p53或mTOR活性改变所致，在衰老细胞中FoxO3触发的转录程序仍然活跃。令人惊讶的是，衰老细胞显示葡萄糖摄取不足，因此甚至在正常条件下它们也处于代谢应激状态。绕过对葡萄糖摄取的需求，给衰老细胞提供一种营养源，甚至在自噬阻断时也可恢复细胞的克隆形成能力。' A( D- e$ y2 d, ?  q9 B
近期一项小鼠研究表明，细胞因子蛋白异常可能是衰老HSCs营养摄入改变的原因，细胞因子帮助促进了细胞从细胞环境中摄取葡萄糖。如果这样的代谢压力也发生在人类中，纠正它可能有助于改善老年人的干细胞功能。此外，长时间的自噬有可能影响了衰老HSCs的代谢，因为自噬介导了受损线粒体的清除，有可能会导致能量输出减少，以及基本细胞过程随年龄减慢。
) ~7 N$ S  H) O6 k! P# B+ [3 `! _一个有趣的问题在于衰老相关的自噬提高是HSCs为特有的，还是也发生在其他组织的干细胞中。到目前为止，研究与年龄相关自噬有关联的特征，大多是在如大脑和心脏这样的，细胞更新较慢的组织。如血细胞这样的，高度增殖组织中的干细胞对于自噬的依赖可能有所不同。为了获得明确的答案，研究人员应该在其他的细胞快速更新的组织中，例如皮肤和肠中检测干细胞。; Y" t+ W! V9 w* i/ c& l8 P
（生物通：何嫱）
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% c4 v; q& v5 ^3楼原文 感谢damaoshu 提供

坤明

FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells
$ i4 [/ G7 D: E9 I- ~) z+ L+ Q7 RBlood production is ensured by rare, self-renewing haematopoietic stem cells (HSCs). How HSCs accommodate the diverse cellular stresses associated with their life-long activity remains elusive. Here we identify autophagy as an essential mechanism protecting HSCs from metabolic stress. We show that mouse HSCs, in contrast to their short-lived myeloid progeny, robustly induce autophagy after ex vivo cytokine withdrawal and in vivo calorie restriction. We demonstrate that FOXO3A is critical to maintain a gene expression program that poises HSCs for rapid induction of autophagy upon starvation. Notably, we find that old HSCs retain an intact FOXO3A-driven pro-autophagy gene program, and that ongoing autophagy is needed to mitigate an energy crisis and allow their survival. Our results demonstrate that autophagy is essential for the life-long maintenance of the HSC compartment and for supporting an old, failing blood system.

damaoshu

FOXO3A directs a protective autophagy program in haematopoietic stem cells

zhonglei1243

看懂了一点点

心醉夕阳1

这是一篇好好地文章；
0 x1 P: V4 @6 [7 @初步揭示了细胞或者生物存货的基本概念；- L, L1 y' I2 T% K; a
在一定环境相中，人吃人只是道德的卑劣，不是生物学的物竞天择；
+ |5 O: z: x' s+ U- G看过此文章，越来越感觉到人的细胞体系和社会体系的相关性；
0 f$ L- f/ n$ n4 o1 Z; D从功能属性上我们可以完全对应社会学的很多概念，但是货币这一基本的社会学概念和和什么对应那？
; `* \+ H+ F" G- P1 r4 h% d7 V搞定了“货币”，对搞定细胞之间的联系至关正要；
) E" u" s( m2 @6 m2 {7 {1 h  T" v他是糖吗？是蛋白质吗？我不确定。您说哪？

心醉夕阳1

在一定环境相中，人吃人只是道德的卑劣，不是生物学的物竞天择；
' Z, {# |* }! I人吃人存在两种史学记载：1、战争贫困人们会易子而食；2、帝王豪绅为了健康，掠食幼儿；
+ C/ D2 m4 ?6 k% }8 ]基本的生物学观点就是弱肉强食、物竞天择；, g" j7 ?/ }! u0 T/ b
在可怜可悲中，在可恨可杀中，“人性”难道不是细胞的“干性”吗？
9 Z2 R( A) o: m2 Z9 x0 L. t掠夺、强抢中，王侯将相胜出？- i9 X* w2 v1 ^; E) R
反过来说，细胞秩序就是社会秩序；