Science：证实白藜芦醇促长寿分子机制

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作者：何嫱来源：生物通关键词： 白藜芦醇 长寿 分子机制
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) t3 T8 a1 n& Y7 s+ ~, L& |" R2 s一项新研究为研究人员提供了确凿的证据，证实红葡萄酒化合物白藜芦醇（resveratrol）可直接激活一种蛋白质，促使动物模型健康和长寿。此外，研究人员还揭示了这一相互作用的分子机制，并证明了当前在临床试验中的一类更有效的药物能够以相似的方式发挥作用。与白藜芦醇相似的药物化合物可能有潜力治疗和预防与人类衰老相关的疾病。这些研究结果发表在最新一期的《科学》（Science）杂志上。
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在过去的十年里，衰老科学日益将焦点放到一组称作sirtuins的基因上，人们认为这些基因能够保护包括哺乳动物在内的许多生物对抗衰老疾病。越来越多的证据表明，白藜芦醇，这一存在于葡萄皮、花生和浆果中的化合物，能够提高一种特异sirtuin——SIRT1的活性。SIRT1可通过加速线粒体保护机体远离疾病。随着我们的衰老线粒体这一细胞电池会慢慢停止运转。通过给这些电池重新充电，SIRT1可以对健康产生深远的影响。7 x+ S* D- z9 j# d2 f1 m& O1 U

8 a& n/ e5 h+ m! U1 P9 Z! Y白藜芦醇喂饲小鼠耐力增大两倍，相对免受肥胖和衰老的影响。在酵母、线虫、果蝇和小鼠中实验中，研究人员均证实其能延长寿命。
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' P& H% v' L0 V“在制药史上，还没有一种药物能够以白藜芦醇激活SIRT1的方式，使一种蛋白质更快速运转。几乎所有的药物都只可以减慢或是阻断它们，”论文的资深作者、哈佛大学医学院遗传学教授David Sinclair说。
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% s$ ^# J1 T! ]% r# P# }3 ?在2006年，Sinclair研究小组发表了一项研究，证实白藜芦醇能够延长小鼠的寿命。哈佛大学医学院的研究人员启动创立了Sirtris制药公司，旨在制造出比白藜芦醇更有效的药物。（Sinclair是葛兰素史克公司旗下Sirtris的共同创始人，目前仍担任科学顾问。目前Sirtris公司拥有一批sirtuin激活化合物进入临床试验中）。
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然而，尽管Sinclair实验室和别处的研究团体的大量研究，均强调了白藜芦醇和SIRT1之间存在直接的因果关系，一些科学家却认为这些研究存在缺陷。争辩在于体外研究SIRT1的方式，研究人员将一种特异的化学基团附着到SIRT1靶点上，当SIRT1活性增高时会发出更明亮的荧光。然而，这一化学基团是合成的，并不存在于细胞或自然界，而没有它实验则无法运行。作为一种回应，2010年发表的一篇论文推测白藜芦醇激活SIRT1是一种只存在于实验室中，而并不存在于现实动物中的实验假象，该论文认为，小鼠中的SIRT1活性充其量是白藜芦醇的一个间接结果，甚至多半是一种巧合。
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" L: [$ {) P2 i: G6 g+ q6 [因此，就白藜芦醇和相似化合物影响的特异信号通路引发了一场激烈的辩论。白藜芦醇是直接激活了SIRT1还是间接影响？Sinclair 说：“我们通过六年的研究工作，确证这绝不是一种假象。我们仍然需要弄清楚白藜芦醇发挥作用的机制。答案是极其巧妙的。”
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, I2 n) w, ^$ A# r# QSinclair和实验室的博士生Basil Hubbard，与来自美国国立卫生研究院和Sirtris制药公司的研究人员展开合作，解答了这个问题。9 `$ j' }( x0 G+ X- o  b
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首先，研究小组解答了关于荧光化学基团的问题。为什么它是试管中白藜芦醇加速SIRT1的必要条件？研究人员不认为这一结果是一种假象，他们推测化合物可能模拟了天然存在于细胞中的一些分子。结果证实它们是一类特异的氨基酸。在自然界中，有三种氨基酸与荧光化学基团相似，其中一种是色氨酸。在火鸡肉中富含这种色氨酸分子，它以能够诱导嗜睡而著称。当研究人员重复这一实验时，将底物上的荧光化学基团与一个色氨酸残基交换，白藜芦醇和类似分子再一次能够激活SIRT1。
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Hubbard说：“我们发现激活标记事实上存在于细胞中，并不需要其他的这些合成基团。这是一个重要的结果，让我们在生物化学和生理学结果之间搭起了一座桥。”' @, t: b- E2 W& F2 Z& s2 T4 ~
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“接下来，我们需要确切鉴定白藜芦醇施压SIRT1加速器的机制，”Sinclair说。研究小组对大约2000种SIRT1基因突变进行了测试，最终发现一种突变完全阻断了白藜芦醇的效应。这种特异的突变导致了SIRT1蛋白747个氨基酸中的一个单氨基酸残基发生置换。研究人员还测试了来自Sirtris公司库的数百个分子（其中许多比白藜芦醇效力更强）对于这一突变SIRT1的效应。发现所有的均无法激活它。
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9 I- x9 y1 c5 o( y$ r7 h2 ?  a- i作者们由此提出了一种白藜芦醇的作用机制模型：当这一分子结合时，一个铰链翻转，SIRT1变得极度活跃。
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尽管这些实验是在试管中开展，一旦研究人员确定加速器踩动SIRT1踏板的精确位点，找到切断它的方式，他们就可以在细胞中测试他们的想法。他们用加速器无活力突变体置换肌肉和皮肤细胞中的正常SIRT1基因。现在他们能够在开发研究中精确测试药物，确定它们是否能够扭拉SIRT1（在哪种情况下它们不发挥作用）或细胞中其他成千上万种蛋白其中一种（在哪种情况下它们发挥作用）。虽然白藜芦醇和测试药物在正常细胞下能够加速线粒体，但突变细胞则完全不受影响。1 s) J2 e% H& k1 t5 z, N
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Sinclair说：“这是杀手锏实验。除了白藜芦醇直接在细胞中激活了SIRT1，没有其他的合理解释。现在我们知道了白藜芦醇作用于SIRT1的确切位点和机制，我们甚至可以更好地设计分子，更精确更有效地触发白藜芦醇的效应。”(生物谷Bioon.com)
$ `  M8 `& E! C) @0 T* HEvidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators9 s. z6 e8 n3 u- S  t' A" a2 n