日本2013年IPS产业化综述

坤明

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/ P7 Y1 s3 P) `' d( ]. d, Y2 |【iPS产业化】
; Y$ R$ F! \, C: m- l3 e  _　　(序)再生医疗和新药开发，日本的领先地位岌岌可危
# ~' X* Z% i( i/ e- R　　【日经BP社报道】2012年诺贝尔生理学或医学奖得主京都大学教授山中伸弥发现了iPS细胞(诱导性多能干细胞)。这项技术之所以能得到“革命”性评价，其中有两个方面的原因。2 k9 F! ?% R* Z" f, H6 E" }9 {
　　其一是iPS细胞具有的不可思议的性质。只要有场地和资金，iPS细胞可以在培养皿中培养1万个、1亿个，甚至无限增加。而且，在不同的培养环境下，iPS细胞可以生长为神经、视网膜、心肌、血液、肝脏等身体所有组织的细胞。
, C( U* d* `3 n/ z$ Y　　其二是培养简单。iPS细胞的培养只需要在微量的皮肤和血液细胞中注入几个基因即可，就算高中生也可以掌握。随着iPS的出现，过去ES细胞(胚胎干细胞)存在的破坏受精卵的生命伦理问题迎刃而解。& f, f' |  l  G. \
　　iPS细胞产生的原理还有很多未解之谜，但iPS细胞蕴藏的潜力显而易见。使身体找回已丧失功能的再生医疗、发现疑难杂症致病机理和治疗药物的开发——iPS细胞对医疗产业的影响不可限量。/ H" A' A- ?* b6 v
　　日本政府准备向iPS细胞研究领域实施规模之大、时间之久的史无前例的投资。被指拖慢了先进技术审批速度的主管机构也振作精神，迈出了改革的脚步。0 G/ m% a, I" ?8 P, F0 x8 E
　　但iPS细胞产业化的较量才刚刚开始。在基础研究上慢了半拍的欧美正虎视眈眈，准备凭借其擅长的商业化操作吹响反攻的号角。日本如果过分注重基础技术开发，或许会像家电、半导体等产业一样，重蹈“技术赢、业务输”的覆辙。
2 l  M0 }/ @* e& l* @' n" z　　如何把iPS细胞这项“梦幻技术”培养成支撑日本的产业?本专辑将为大家送上来自日本第一线的消息。(记者：田中深一郎，《日经商务周刊》)' u' b& ?0 o' `; r; @( T
　　(一)再生医疗，潜在市场商机无限
/ f0 E/ }7 ]* C& E5 c) ~　　【日经BP社报道】iPS细胞有望令再生医疗这一终极医疗手段成为现实。在日本，相关风险企业如雨后春笋般涌现，再生医疗商业化已然开始。然而其中要解决的课题依然很多，如安全性、成本、与海外企业的竞争等等。
. M1 W. E3 ^% ^* Q/ C　　因没有有效的治疗方法而使众多患者饱受折磨的疑难杂症如今有了治愈的希望。打开希望之门的，是京都大学教授山中伸弥在2006年发现的iPS细胞(诱导性多能干细胞)。随着iPS细胞的发现，再生医疗商业化的时机日渐成熟。" R# q# t( l' F5 V8 W- ?
　　神户市的理化学研究所正在进行利用iPS细胞培养眼球视网膜细胞的研究。这项研究的目的是把培养成薄膜状的视网膜细胞移植到患者的眼球中，使受损的功能得到恢复。9 R" t; [+ w1 h& L
　　治疗的疾病是“老年性黄斑变性”。这种疾病会导致视网膜黄斑随年龄出现异常老化，造成视野狭窄、视力低下，最终甚至可能失明。截至目前，该病尚无有效治疗方法，只能通过保守治疗加以缓解。在日本，该病的老年患者也在不断增加，如果能建立起治疗方法，全世界的市场规模估计可达2万亿日元。
  g, ~6 H$ R  @" s, N　　理研准备在2013年度把iPS细胞培养的视网膜细胞实际应用于患者，实施世界第一例临床研究。作为实施该研究的病院，尖端医疗中心(神户市)的伦理委员会已于2月13日批准了这项计划。该计划预计将在日本政府批准之后正式启动。
4 i7 n; C+ D% r& W, N　　为商业化而成立的风险企业——日本视网膜研究所(福冈市)的社长键本忠尚表示，“视网膜治疗成为一项业务的各项必要条件已经齐备”。9 T2 o# S& I$ [# c& _  M
　　这里所说的条件并不仅是市场规模的大小，还包括视网膜细胞具有易于回避iPS细胞“癌变”隐患的优点。$ l3 @: }. X* _9 i" Q  v. h$ ^$ @% ~
　　可分化成各种组织细胞的iPS细胞存在的难点是，与未分化的细胞混合时，有可能发生癌变。但治疗使用的视网膜细胞呈褐色，容易与透明的iPS细胞相区别。而且移植需要的细胞数量少，比较容易只挑选安全的细胞进行操作。除此之外，不同于内脏等器官，视网膜手术后容易进行随访，便于发现异常。
5 N( E' j" Y7 E7 ~# x  }/ w　　在日本，视网膜细胞膜估计会被划分成医疗器械，而非药品，可能会比较容易获得相关部门的批准。作为再生医疗应用的第一步，各项条件得天独厚的视网膜治疗最受期待。, R, p3 X; Q' u6 G
　　iPS细胞可解决“血荒”问题9 Q( Z2 x/ A, |3 t: Z: G* `0 h6 K
　　利用iPS细胞培养血液。为了实现这一目标，东京大学和京都大学合作成立的风险公司Megakaryon(东京都港区)计划于2014年以后，在日美实施临床试验。
. N& W, z8 I* s- e3 G0 `　　Megakaryon描绘的商务模式是，该公司将研究利用iPS细胞培养血小板，自己掌握核心的细胞分化技术，在此基础上与外部企业合作，大量制造血小板，然后向医院提供没有传染病隐患、可以稳定供应的输血用血小板。
0 \; `6 G* K  q5 e! ?; [% \　　现在，手术用血存在慢性短缺现象，Megakaryon社长三轮玄二郎预测，“单是弥补发达国家献血的缺口，在本世纪20年代后期，市场规模就有望达到600亿日元左右”。如果能够进入印度等献血制度不完善的发展中国家，市场规模还将得到进一步扩大。
& K# ?6 @# R1 F8 u　　血小板也是容易避开iPS细胞癌变问题的领域。由于没有包含遗传信息的细胞核，所以只需照射放射线，基本上就可以完全避免癌变风险。% [/ j5 A$ O1 C' }3 I: y) \% U
　　iPS细胞应用方面已经出现了商业化动向。在角膜再生、改善心衰的心肌细胞、帕金森氏症和脊髓损伤的治疗等方面，日本政府也准备在5～7年内转入临床应用。! r' S6 V+ n. j" k( x! J0 P0 L# w
　　利用“细胞银行”降低成本
( E8 k, ^% T* d6 ~7 {　　不同于视网膜和血小板，在上述领域，癌变风险有可能成为课题。京都大学iPS细胞研究所特聘助教渡边亮指出，“这除了需要在移植时防止混入未分化的iPS细胞之外，还需要结合在培养中去除基因受损细胞的技术”。在实用化之前，必须要收集iPS细胞是否会在人体内肆意繁殖、癌变由哪些基因引发等数据。
$ h1 [6 L: p+ N3 |1 {6 i　　面对这些全面产业化中可能出现的课题，先头部队已经出动，那就是以降低iPS细胞本身的“生产成本”为目的的举措。: H, r: L( S; s: P% u% `$ B% u
　　iPS细胞公认的优点是使用患者自己的细胞制作目的组织进行移植，能够避免排异反应。但从实际情况来看，培养iPS细胞需要1～2个月，使其分化成目的细胞也需要1～2个月，费用不下数百万日元。. S2 b# H6 A7 y( Z2 V6 P% U' C
　　在有望通过iPS细胞再生医疗得到治疗的疾病中，患者稀少的罕见疾病、脊髓损伤等事故发生后需要尽快治疗的疾病不在少数。在实现产业化之前，必须要建立起能在需要的时间、以低廉的价格提供所需细胞的方法。
" o% X" ~& v; f/ K2 U　　在1月下旬于神户市召开的再生医疗研讨会上，山中教授宣布，“为临床应用事先准备合格iPS细胞的工作将由再生医疗用iPS细胞银行开展。该细胞银行将从2月份开始培养第一例iPS细胞”。' @& q6 C4 o& x# s
　　按照设想，iPS细胞银行的职能是利用志愿者提供的血液细胞培养iPS细胞，在确保品质的状态下将其保存。存储的iPS细胞虽然不是利用患者自身的组织培养，但通过按照细胞的“血型”、也就是“HLA型”进行合理选择，大多数患者都可以避免排异反应。
3 {! I- @% k% A  q3 L  b& o　　医疗应用面临的最大障碍是时间和成本的问题，可以说，iPS细胞银行是能够克服这些问题的“基础设施”。
  X: A' }$ C% w0 r　　iPS细胞的再生医疗应用虽然已经起步，但进展并不会一帆风顺。实际上，在日本，能够保本的再生医疗业务至今还没有成功的先例。& p8 L9 f! N! @" ]& F# x& q
　　“要是现在再让我去做(再生医疗业务)，我恐怕会犹豫。虽然研究者们最近表现出色，但作为业务开展的难度很大”。( m6 Z, S, S2 c- R/ M# \
　　Japan Tissue Engineering(J-TEC)的社长小泽洋介苦笑着这样说道。该公司是目前日本唯一一家获准制造销售再生医疗产品的企业。但从创业到2011财年为止，该公司已经连续亏损了14年。
, o3 ]7 n. F  Y% H$ p　　J-TEC于2007年在日本率先获得利用烧伤患者自身的皮肤细胞制作培养表皮的许可，从2009年开始销售。从开始研发到能够销售花了大约10年的时间。' h- H* S/ n& V
　　但是，由于日本的医疗保险仅适用于大面积烧伤的危重患者，而且1次使用的表皮量存在限制。常常出现患者在为期3周的培养期内死亡的情况，因此，产品的损耗增加了成本负担。在其他公司相继放弃业务的情况下，J-TEC虽然成功进入市场，但是，要想把再生医疗打造成一项业务，政府相关部门的推动，以及收益性评估必不可少。
+ ~: ~7 |# A' [" n, K2 g- c7 _　　日本虽然在iPS细胞的基础研究上长期处于世界领先地位，但面对这项“梦之技术”，海外也加快了追赶日本的步伐。在日本意欲设立的细胞银行方面，海外其实已经走在了前面。
  ?! K! `7 f5 q" M& L　　美国国立卫生研究院(NIH)已从2012年秋开始在华盛顿郊外建设iPS细胞银行。承建方是在治疗用细胞的培养方面已获得了优异业绩的著名药品代工生产商——瑞士龙沙集团(Lonza)。
3 x( ~: n; K; Z　　龙沙的内部人士自信地表示，“我们将尽快建立起能够应用于人体的iPS细胞高效培养方法，以及高品质的试验步骤”。从NIH的计划不难看出，美国虽然在iPS细胞的基础研究方面落在了日本的后面，但在着眼于商业化的细胞银行建设方面，美国要夺回霸权。; |2 a5 a0 s, o9 s  L! L
　　虽然京都大学iPS细胞研究所副所长林秀也强调“在简单、高效地培养优质iPS细胞的技术经验上，京都大学排在世界首位”，但“美国现在对事实标准虎视眈眈。日本在速度上无法与之抗衡”的危机感如今正在日本的iPS细胞研究者之间蔓延。
3 _# p# z( s' O1 G& H　　全面启动要待2020年以后7 l3 D# U; X/ F
　　不同于日本，其他国家对于iPS细胞并不太执着。也有不少看法认为，为了尽快给患者送去治疗方法，日本也不应该抓着iPS细胞不放，而是要拓展研究视野。& e4 N% b5 q2 ?, b5 g# I
　　调查公司Seed Planning估算，到2020年，全世界再生医疗产品的市场规模最大将接近1万亿日元，是2010年的30倍。2010年仅为2亿日元的日本国内市场预计将激增到近1000亿日元，这依靠的是环境的快速完善，其中包括了日本政府积极提供研究经费补助、医疗产品审批速度的加快以及规定再生医疗手续的新法律的制定。  L+ }  C. j. ?' k9 h7 G5 _
　　然而，在截至2020年的市场预测中，利用iPS细胞的产品还仅限于视网膜治疗等极小的一部分。带动再生医疗市场实现快速发展的动力是癌免疫细胞医疗，以及利用原本就存在于人体内、能够分化成其他细胞的“成体干细胞”的技术。使用iPS细胞的再生医疗估计至少要到等到本世纪20年代以后，市场才能全面建立起来。
  n: {6 K5 M! P7 \　　Seed Planning执行董事五十岚夕子指出，“美国等其他国家并不拘泥于iPS细胞，而是为每个应用领域选择最适合的技术，在此基础之上争取早日实现再生医疗”。
7 o& @% n6 [- I( ^* U; G　　其中，美国再生医疗风险公司Advanced Cell Technology(ACT)已经开始使用ES细胞(胚胎干细胞)来开展老年性黄斑变性治疗的临床试验。在今后很可能成为日本的强劲对手。: J8 G# e2 b( ~7 n
　　“请问iPS细胞最近有望投入临床应用的再生医疗有哪些?”“成年期脊髓损伤也能用iPS细胞来治疗吗?”+ U( p) J& d. t8 |" h
　　在神户市的研讨会上，有不少听众坐轮椅到场，在会场内，对于研究者的期待之声不绝于耳。确保安全性与经济效益，与海外的竞争——为了尽快投入实用，回报大家的期待，需要跨越的障碍还有很多。(未完待续，记者：田中深一郎，《日经商务周刊》)9 r5 O' j0 p6 b5 P- e' q! @
　　(二)药品与仪器，日本企业的良机 【日经BP社报道】与再生医疗相比，人们对iPS细胞在新药开发领域的作用期待更高。日本企业虽然纷纷涉足该领域，但领先一步的欧美企业也加快了商业化的步伐。将擅长的制造技术运用于iPS领域的动向也急速扩大。
5 @% s/ p' S& p5 M- u& R( I2 B　　“我们将在使用iPS细胞的新药领域领跑世界，这是一件令人兴奋的事情。”5 s7 T6 l8 J% K/ b' s7 y
　　地处美国旧金山的生物风险公司——iPierian的首席执行官Nancy Stagliano激动地说道。
& c7 ]  i3 C+ j6 o7 |/ n/ ^* h　　iPierian是一家专门利用iPS细胞开发新药的风险公司，创办于2007年。当时，京都大学教授山中伸弥刚刚成功培养出了iPS细胞。现在，该公司拥有美国实力派风险投资公司凯鹏华盈(Kleiner Perkins Caufield & Byers)、谷歌以及著名制药公司葛兰素史克的投资。: p8 k5 [1 o5 I9 }* Q. u7 ?
　　iPierian关注的是中枢神经细胞逐渐死亡的阿尔茨海默病(老年痴呆症)等神经退行性疾病。通过长期研发利用iPS细胞培养带病神经细胞的技术，该公司于最近发现了能够作为药物靶点的两种物质，并计划从2014年中期开始通过患者实际测试候选新药的效果。+ V# c& w" a+ K) }) D6 z$ f, A
　　对于这项业务的前景，Stagliano自信地表示，“如果没有iPS细胞，神经性疾病甚至连研究的方向都找不到。而且，与再生医疗相比，将其应用于新药的风险和成本都比较低”。
, U$ m, u* W7 }' M$ x  l: e* B　　欧美制药大亨地位突显& M9 x4 V# L6 f9 s/ Z, N
　　在新药领域应用iPS细胞的可能性不亚于再生医疗。
/ ~# z0 @( }& |' z/ d　　可以说，新药开发是制药公司的生命线。为了调查有望成为新药的物质的效果以及副作用，各制药公司都向相关试验投入了庞大的经营资源。一种新药的实用化要耗费数百亿日元的开发资金和10年以上的时间。
" G, S) J& K4 }& c. p　　导致成本巨大的因素之一是使用人细胞进行试验的难度很大。目前药物试验使用的是容易获得的动物细胞和癌细胞，但与实际应用于人体相比，药物的药效和副作用有时存在差异，失败的风险较大。
& J) V+ X5 ^+ f: V! f　　正因为如此，iPS细胞在药物试验领域备受期待。如果使用可以在实验室无限培养的iPS细胞，上述问题便可迎刃而解。而且，与再生医疗不同，iPS细胞用于新药试验时，其培养方式和安全性可能不需要设定非常严格的标准。因此，新药开发称得上是利用iPS细胞的“首选”领域。
: S9 z' D3 }2 t, F: z　　在使用iPS的优势非常明显的新药开发领域，海外企业表现出的影响力越来越大。
2 A, ~0 d: o! U+ \7 _+ F6 b　　2012年底，瑞士著名制药公司罗氏制药与牛津大学率领10家制药公司和23家研究机构，设立了名为“干细胞银行”的细胞银行项目。6 A1 d8 [, m8 x3 u  i" p
　　据罗氏制药介绍，干细胞银行项目的目的是“采集500名患者的组织，以此为基础，积累1500种iPS细胞。利用这些细胞开展糖尿病、痴呆症等多种疾病的研究和新药开发”。参与该项目的著名制药商包括辉瑞(Pfizer)、礼来(Eli Lilly)，赛诺菲(Sanofi)等。这些公司都对“iPS细胞在新药开发中的作用十分关注”(礼来董事长兼首席执行官李励达)。
2 c0 h; B( g$ o/ g& d　　日本的制药公司也已开始利用iPS细胞。卫材和武田药品工业正在以神经疾病为对象，与庆应义塾大学合作研究阿尔茨海默等疾病的治疗药。按照大日本住友制药的估算，通过使用iPS细胞，已经进入临床试验阶段的新药开发的成功率将从现在的1成提高到2成左右。$ u: T6 z2 G7 j" q; R+ C. @3 S
　　但是，在企业实力不济的情况下，日本的制药公司能否与欧美列强比肩还是一个疑问。一位参与大型制药公司合作研究的研究者透露说：“(企业方面)还没有表现出公司上下齐心合力利用iPS细胞的意愿。”  n, c) L; J1 M
　　iPierian首席执行官Stagliano说：“美国除了风险投资之外，还有州政府、大制药公司提供资金。只要开发的技术具有革命性，就能顺利募集到资金。”: x, t9 ~# c( I# u
　　而在日本，有意开发划时代新药的生物风险公司等企业很难筹措到资金。只要这一问题得不到解决，把iPS细胞应用于新药领域的业务机会也有可能被海外抢走。
8 w  `% h  M* d. c4 e　　仪器和材料企业胜算几何?
% J: z6 u' }5 k) C　　再生医疗与新药。二者虽是iPS细胞前景看好的应用途径，但就现状来看，日本企业在两个领域都有望掌握产业化的主导权，但也都面临着巨大的隐忧。8 A( |3 C4 }0 m& {# K, d
　　有望随着iPS细胞的登场实现扩大的市场不仅仅是移植使用的细胞组织和治疗药等最终产品。对于制造技术占优的日本企业来说，细胞培养、组织培养必不可少的材料和仪器等也将孕育出新的商机。
' [5 Z( r+ A* u　　培养iPS细胞的效率将达到过去的200倍——经营皮革产品和胶原蛋白的Nippi得到大阪大学和京都大学的技术授权，即将在2013年内上市有助于培养iPS细胞的蛋白质。随着生产效率的提高，需要大量iPS细胞的企业和研究机构培养细胞的成本将得到压缩。
6 W9 r1 F9 T1 j! [# [7 w4 w　　不只是研究用途，着眼于未来在再生医疗领域的应用，Nippi已经在公司内新建了制造符合临床要求的蛋白质的生产线。Nippi的生物基质研究所所长服部俊治说：“就本公司的企业规模而言，我们在该领域投入的经营资源相当之大。”6 `4 J: C  w' l4 e
　　当前的销售目标是在1～2年内达到2亿日元。如果京都大学选定的标准化iPS细胞制作方法采用这种蛋白质，“不仅规模有望扩大，还能建立起长期业务”(该公司)。  X+ ~  v+ R# C6 H- z
　　除此之外，无需花费人工即可培养出品质统一的iPS细胞的装置、保存运输细胞成品的专用装置也相继迎来了新的生力军。0 t+ U& z+ A% H6 P' u
　　川崎重工业开发出了只需1台即可自动培养iPS细胞等多种细胞的装置。迄今为止已经向研究机构交付了3台。项目开发总括部部长羽畑修意气风发地表示，“虽然我们也看好新药领域的需求，但再生医疗如果投入实用，业务规模可能会大得多”。大阪市的风险企业STREX正准备扩大已分化iPS细胞的冻结保存装置的销售。9 E9 Y" a9 M) y% [0 D3 p; q2 K
　　Seed Planning的调查结果显示，2010年，培养材料和仪器设备等再生医疗支柱业务在全世界的市场规模约为930亿日元。其中7成是利用政府资金的大学等机构的基础研究，临床应用的需求仅为3成。
4 A2 h& [* [2 K( i  G. C　　尽管如此，涉足该领域的企业依然在不断增加，对于背后的原因，推动iPS细胞产业化的iPS Academia Japan社长村山升作解释说：“如果等到市场成形之后再涉足，就会错过时机。”
- ?1 o% z; O1 k) n　　日本文部科学省准备在未来10年，向以iPS细胞为中心的再生医疗研究投入约1100亿日元。国家经费支撑仪器和材料企业的格局估计还将暂时持续下去。但再生医疗和新药全面步入实用还有很长的路要走。$ `4 q) S' Z6 O; Q: s$ U  c
　　按照估算，到2030年，再生医疗的潜在市场规模可能达到10万亿日元。如果加上新药和周边业务，规模估计还会更大。iPS细胞诞生至今只有6年半的时间。在这个刚刚起步的潜力市场上，谁是成功者还没有定数。(记者：田中深一郎，《日经商务周刊》
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