PNAS：关键分子促进干细胞生成软骨（附原文）

我爱火热的冬天

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- |# X2 d! a; V! _! X+ M来源：生物通5 o0 l6 s: ?; M# t0 U# M

/ Y) \9 b" O5 i4 X软骨损伤很难修复，目前人们一般是通过手术，将取自另一处关节的组织填补到受损区域。这一过程会对健康软骨造成损害，而且患者的软骨会随着年龄增大而恶化。
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宾夕法尼亚大学的一项新研究，通过新型水凝胶系统，利用患者自身的干细胞生成软骨，其效果比普通水凝胶更好，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
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3 m8 U3 w& S% V. ^( G' R$ H0 R/ \“我们尝试开发新方法来置换受损的软骨组织，并希望能够通过表面置换，来改善年龄增长造成的软骨退化。这项研究就是在寻找，促使干细胞生成最佳软骨的正确环境，”宾夕法尼亚大学的副教授Jason Burdick说。/ J$ _& r" w. N' e2 e

9 L& {6 B# j" i/ i. ~Burdick及其同事长期从事间充质干细胞研究，这是一种位于骨髓中的成体干细胞，能够转变成为骨、脂肪或软骨细胞。此前，研究团队曾将间充质干细胞填入水凝胶系统，促使其分化成为脂肪细胞或骨细胞。
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6 `% j$ q4 j+ d/ b在体外生成软骨的第一步是启动软骨生成，或者说让间充质干细胞分化为软骨细胞。然后再以此为基础，生成包含胶原和糖的海绵状基质。虽然成体软骨细胞在组织中的密度较低，但在软骨生成时期细胞之间的距离很近，这是体外生成软骨面临的一大挑战。
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/ k( e, I# g, Q; `5 X“软骨组织工程所用的标准水凝胶会使细胞分开，”Burdick说，“使细胞丧失相关信号和相互作用。由于在软骨细胞形成时，细胞通过钙粘素相互作用，我们利用这一点对水凝胶系统进行了改进。”8 g- P# [1 f, |0 R
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研究人员用一种多肽模拟钙粘素，将其结合在水凝胶系统上。“尽管我们还不了解钙粘素和软骨生成的直接关连，”宾夕法尼亚大学的副教授Robert Mauck说，“但我们知道，在组织形成早期增强钙粘素相互作用，能生成更多的软骨。如果阻断钙粘素，软骨形成量就很少。”
) m0 l' }. M/ h& c为了测试上述多肽的效果，研究人员将间充质干细胞填入多种凝胶进行实验，包括不含多肽的普通水凝胶、含多肽的水凝胶、含多肽和抗体的水凝胶（抗体会阻断钙粘素相互作用）。研究人员发现一周后，多肽凝胶中的细胞，表现出的软骨生成标志更多。
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随后，研究人员将上述凝胶培养四周，这段时间足以形成软骨基质。四周后，他们用这些凝胶进行功能性测试（如机械负荷），发现多肽水凝胶的表现更接近天然软骨。II型胶原和硫酸软骨素是软骨基质的组成成分，研究人员对这些分子进行染色，发现多肽凝胶中这些分子也明显较多。
) m' o% D+ n, g) U* G“这项研究向人们展示，水凝胶中的钙粘素信号能够促进软骨生成，”Burdick说。
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PNAS：促进间充质干细胞形成软骨的新方法1 w& ]& J& h5 _7 @" ~' n) w
2013-06-06 来源：生物360 作者：koo 0 \- r: r: T9 \. y  f

* W- t3 `, R; r9 v' g# u* f) G& F软骨损伤很难修复。而且当人们衰老时，软骨细胞的健康和活力也随之下降。基于此，利用成年人软骨细胞进行修复的效果是非常低的。而干细胞仍然保持这种至关重要的修复能力，因此生物工程师们对找到利用病人自己的干细胞培养软骨的新方法充满兴趣。% Y- C& `9 |6 l$ l/ {  }
近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（University of Pennsylvania）和香港中文大学和的研究人员找到了让成体干细胞产生最好软骨的合适环境。他们发现当将 MSCs 包被在水凝胶---模拟干细胞在自然条件下生长的一些环境条件的聚合物网络---中时，能够优先地诱导 MSCs 变成脂肪细胞样细胞或骨细胞样细胞。
4 r0 H7 R- R+ ]% `/ I* H培养新软骨的第一步就是诱导 MSCs 分化为软骨细胞，而这些软骨细胞产生由骨胶原和糖分子组成的海绵状基质来润滑关节。促进这种分化的一大挑战就是尽管成体软骨细胞在组织中的密度较低，但是实际的软骨形成始于靠得非常近的干细胞。
6 i+ J# z3 q5 ~( o: Z2 H研究人员表示，对用于软骨组织工程的典型水凝胶而言，将干细胞在空间中分离开，因此它们丧失了初始的信号和相互作用。就在这时，研究人员开始想到钙粘蛋白，即让这些干细胞之间彼此相互作用的分子，可能发挥着重要作用，特别是在它们首先变成软骨细胞的时候。& a+ B; M" _4 N( B$ _+ y1 `3 X6 K" q
为了模拟这种环境，研究人员使用一种模拟这些钙粘蛋白相互作用的肽分子，并让这些肽分子结合到用来包被 MSCs 的水凝胶上。- B7 g2 T* Q# L3 y* s
研究人员指出，尽管钙粘蛋白和软骨形成之间的直接关联性还没有被完全理解，但是人们已知道如果在软骨组织形成早期能够增强这些相互作用，那么就能够制造出更多的软骨，反之，如果人们阻断这些相互作用，那么就获得比较少的软骨。这种水凝胶所做的事情就是诱导 MSCs 认为它们附近有同伴。
' f9 c- i& V5 X7 [7 |( B% L$ Y! E为了测试这种模拟钙粘蛋白的肽分子的有效性，研究人员将 MSCs 包被在几种其他类型的水凝胶---普通的不含这种肽分子的水凝胶，含有序列杂乱的非功能性肽分子的水凝胶，含有这种肽分子和一种阻断钙粘蛋白相互作用的抗体的水凝胶---中。
4 ?% [( C7 _" G1 R在7天之后，包被在含有这种肽分子的水凝胶内的 MSCs 表达更多的软骨形成遗传标记物。, N- C- J  b# G# I
第二项实验涉及培养这些包被着 MSCs 的水凝胶4周的时间，这种时间足够允许 MSCs 开始产生软骨基质。这使得研究人员开展功能性测试，如测试它们的机械负荷性能。他们发现相对于其他的水凝胶，含这种肽分子的包被着 MSCs 的水凝胶更像天然的软骨那样能够发挥作用。
+ ]3 d* W- X7 T! _研究人员也对这些水凝胶进行切片，并针对II型骨胶原和硫酸软骨素对它们染色，其中这两种分子是软骨基质中的一部分。结果他们发现这些含有肽分子的包被着 MSCs 的水凝胶产生更多的表明这些基质形成的标记物。
8 s. Q, X0 V5 m  e* w" o研究人表示，这项研究成果强烈证实，这种钙粘蛋白信号能够改善人工合成水凝胶中的软骨形成反应。9 I$ ^" @2 k& o
相关研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上。7 A' J4 m7 h  s' }* n; _/ S5 o- S) L
原文检索：, S4 |7 K: ]5 G/ D5 D& O9 r+ T& R' G
Liming Biana, Murat Guvendirena, Robert L. Maucka and Jason A. Burdicka. Hydrogels that mimic developmentally relevant matrix and N-cadherin interactions enhance MSC chondrogenesis. PNAS June 3, 2013; doi:10.1073/pnas.1214100110
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