Nature：当DNA不在其位时

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当DNA出现在哺乳动物细胞中错误的位点，先天免疫系统会通过分泌干扰素来做出反应。现在科学家们阐明了介导这种反应的酶的结构和作用模式。两篇研究论文发表在5月30日的《自然》（Nature）杂志上。* U) ]$ Q% d( w* [' n: G

; ]' u, f5 u2 E7 {! L在动物细胞中，DNA分子通常仅局限存在于细胞核和线粒体之中。当DNA出现在这些细胞器之外时（即细胞溶质中），它很有可能是来源于细菌病原体或DNA病毒。这就是细胞溶质DNA会触发先天免疫系统强烈反应的原因。然而，不同类型的损伤也可以导致细胞自身的DNA释放到细胞溶质中。在这种情况下，所产生的免疫反应有可能会导致自身免疫性疾病。3 V; ^5 U$ R' q" `: Y, {5 i

3 s( y: S7 v/ X& `3 L3 c. [先天免疫系统是人体对抗入侵病原体的第一道防线。它通过诱导生成干扰素蛋白，向免疫系统发出警报，对入侵者做出反应。然而直到不久前人们才鉴别出能够识别DNA “不在其位”而在细胞溶质中的蛋白。“直到最近才发现cGAS酶充当了传感器，”德国慕尼黑大学Karl-Peter Hopfner教授说。Hopfner和同事们现在确定了这一DNA检测器的三维结构。
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在Nature杂志上的研究论文中，慕尼黑大学的研究人员不仅描绘出了cGAS分子的结构，还阐明了当它与DNA结合时形成的复合物构象。通过仔细分析cGAS分子及其复合物的结构，并与波恩大学的Veit Hornung教授合作展开进一步的功能研究，科学家们阐明了cGAS识别细胞溶质DNA并被其激活的机制。与DNA结合改变了cGAS的结构，导致该酶催化合成一种环状二核苷酸。这一分子随后激活了一种跨膜蛋白，转而刺激生成干扰素。“在同时发表于Nature杂志第二项研究中，我们还确定了这种二核苷酸的结构，证实它代表了这类信号分子从前未知的形式，”Hornung说。. j" I" `7 O: A
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令他们惊讶地是，研究人员还发现，cGAS在结构和机制上与一种抗病毒酶相关。当在细胞溶质中检测到外源RNA时，这种抗病毒酶会触发免疫反应。“通过这一研究发现我们获得了首个证据，证实DNA和RNA诱导的免疫反应之间存在机制和进化关联，”Hopfner说。
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从临床的角度来看，这些新研究结果也非常的有意思。从两个方面来讲，更好地了解干扰素反应有可能对于治疗具有重要意义。一方面，靶向刺激干扰素生成可以促进免疫治疗针对性对抗肿瘤。另一方面，减弱针对机体自身抗原的错误免疫反应，有可能会促成更好地治疗自身免疫性疾病。