Cell：揭示癌细胞耐药性的根源

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Cell：揭示癌细胞耐药性的根源+ `& |5 g5 V( C, M# |* R
2013-06-20 来源：生物360 作者：koo- T/ L, ]& I+ A( ^
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科学家估计，大约有 5-10% 的乳腺癌和卵巢癌是家族性的，也就是说这些肿瘤都是由于遗传自父母的基因如 BRCA1 或 BRCA2 发生突变所引起。也正是这个原因，安吉丽娜•朱莉切除双侧乳腺 以降低罹癌风险。
/ k" g- J6 O7 X/ s4 c4 g而在当前的临床实验中，采用 PARP 抑制剂来治疗携带这些突变的患者显示出了令人鼓舞的结果，使得 PARP 抑制剂成为了一种新的可供选择的个体化癌症治疗方案。然而，最近的研究显示，其中部分的患者会对它产生耐药，导致新治疗不再有效。
, u9 R4 V) I: _7 J/ d现在，美国国家癌症研究所等机构的研究人员在一项新研究中揭示了，具有 BRCA1 和 BRCA2 突变的肿瘤，对 PARP 抑制剂药物不再有反应的原因。
4 _. Y5 {0 e" \% R研究人员表示，PARP 抑制剂只对某一 DNA 修复机制受损的肿瘤，例如包含 BRCA1/2 突变的肿瘤有毒性作用。当这些肿瘤不仅具有 BRCA1 和/或 BRCA2 突变，并且有诸如 53BP1 或 PTIP 等抑制 DNA 修复的蛋白发生二次突变时，便出现了问题。在这些情况下，突变相互之间进行补偿，肿瘤细胞恢复它们的 DNA 修复能力，药物便不再起作用。2 _( M8 d. m6 q- \. _. Y
这是首次证实，当肿瘤面对特异性治疗（在这种情况下是 PARP 抑制剂）时，二次突变可使得肿瘤对治疗产生耐受。
0 C( l/ X6 h$ r5 i当研究人员将不同的治疗进行比较时，他们发现具有 BRCA1/2 突变的这些肿瘤，也显示 53BP1 或 PTIP 突变，相比于个体化治疗，采用顺铂标准疗法更为有效。3 ?3 |# ~0 G8 D
研究人员表示，这些数据表明，只有仅具有 BRCA1 和/或 BRCA2 突变的患者，而不包括具有我们所描述的二次基因的患者，是采用 PARP 抑制剂进行有效个体化治疗的候选者。我们的结果表明，对于显示BRCA基因缺陷的家族性乳腺癌和卵巢癌的患者，在决定他们的治疗方案前有必要对 53BP1 和 PTIP 基因进行评估。
0 I; Z3 a6 h/ d# O% R# i( o就这一点，研究人员想告诫提供个体化治疗的医疗护理人员：他们面临的挑战除了寻找对新药物化合物敏感的药物标记物，还需要寻找二次抗性的标记物，以显著改善治疗的结果。7 d8 ~, t/ L. L5 f9 r6 g  w
原文检索：
) l7 b% [/ M: `7 fElsa Callen, Michela Di Virgilio, Michael J. Kruhlak, Maria Nieto-Soler, Nancy Wong, Hua-Tang Chen, Robert B. Faryabi, Federica Polato, Margarida Santos, Linda M. Starnes, Duane R. Wesemann, Ji-Eun Lee, Anthony Tubbs, Barry P. Sleckman, Jeremy A. Daniel, Kai Ge, Frederick W. Alt, Oscar Fernandez-Capetillo, Michel C. Nussenzweig, André Nussenzweig. 53BP1 Mediates Productive and Mutagenic DNA Repair through Distinct Phosphoprotein Interactions. Cell, 30 May 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.05.023
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