通往癌症兵工厂的坎坷之旅——T细胞疗法成功治疗癌症 - 干细胞行业新闻干细胞之家



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发表于 2013-7-1 17:08 |只看该作者 |正序浏览 |打印

通往癌症兵工厂的坎坷之旅——T细胞疗法成功治疗癌症, c% z; B2 a! O8 [, M( |
2013-07-01 来源：中国科学报作者：koo 0 L! N& z+ O' L$ S( _

一个下午，肿瘤学家 CAR l June 和 David Porter 坐在美国佩雷尔曼先进医学中心内的一家咖啡馆里。这座玻璃和钢制的建筑坐落于宾夕法尼亚大学。
June 和 Porter 面临一个问题。2010年夏季，他们治疗了 3 位已别无选择的白血病患者。在一个细胞疗法实验中，患者自身的 T 细胞在实验室中经过基因设计，可以在患者身体中增殖，寻找并破坏癌细胞。该策略的效果超出了医生的最大期望，它消除了每个患者身上数磅的肿瘤。* Q8 G+ T0 Z! M: Q& y
为3位患者生成细胞共花费35万美元。目前科学家缺乏钱和“载体”——他们利用残缺的艾滋病（ HIV ）病毒将新基因插入 T 细胞。于是研究人员向美国国家癌症研究所（ NCI ）及其他机构寻求资助以继续临床试验。 Olson 和另一个患者身上的肿瘤消失不见。第三个人只有部分反应，之后因疾病去世。资助者认为这种疗法太过实验性和不切实际。 Porter 和 June 无功而返。! p! z6 ]0 a$ O5 F5 N
啜饮着咖啡， Porter 和 June 考虑着下一步计划。“我们决定发布仅有的这3位患者的数据。” June 说。 Porter 勇于尝试，但也怀疑没有知名期刊会接收只有3个受试者的论文。. q9 K3 w1 X; q: z
结果证明他是错的。《新英格兰医学杂志》接受了关于 Olson 和他的相当于老鼠剂量 T 细胞的报告。《科学—转化医学》抢下了所有3位患者的详细文稿。 2011 年 8 月，论文同时出版。一时间他们名声大噪， June 收到 5000 份患者及家庭的请求，他们希望参与这种疗法实验。
NCI 决定在4年里每年资助 June 小组约50万美元，部分用于为患者制造 T 细胞。制药公司也向 June 及同事伸出了橄榄枝。
两年之后，成千上万的癌症患者都渴望改造 T 细胞，但他们还有很长的路要走。例如，该疗法仅能够治疗白血病的一个子集，并且还需要更进一步研究。宾夕法尼亚大学的36位患者以及其他地方的50多位患者，接受了这种疗法。它并非对所有人都有效，很多人出现了严重副作用。即使那些疾病消失的患者，也不清楚这种平静能持续多久。
目前一个迫在眉睫的问题是，如何推动工程 T 细胞疗法进一步发展——如何在更多患者、更多研究中心、更多不同类型的癌症中试验它。马里兰 NCI 外科肿瘤医生 Steven Rosenberg 说，药品公司“不在乎花费 5 亿美元开发第一瓶药，只要你能用 1 美元制作出第二瓶”。 H5 L5 E0 J4 z3 C b0 {
T 细胞改造
上世纪80年代中期，以色列免疫学家 Zelig Eshhar 正在美国帕洛阿尔托市度假，他在考虑一个非正统的问题：作为免疫系统的哨兵， T 细胞是否能被诱导破坏不同的目标。要完成这一工作， Eshhar 认为他需要 T 细胞认出和抓住那些它们常忽视的分子。而唯一方法是在 T 细胞中插入外来 DNA ，从而改变它们产生的受体。5 S# _4 `% h6 p. x9 y( m
Eshhar 返回以色列魏茨曼科学研究所开始研究。失败接踵而至。直到上世纪80年代末， Eshhar 取得成功，他将一种综合基因序列加入到一种容易接受外来 DNA 的永生 T 细胞中，使这些细胞能杀死新目标。
Eshhar 的壮举只是第一步。要治疗类似癌症的疾病，研究人员需要鉴定某些肿瘤细胞的唯一蛋白质目标，否则这些改良过的 T 细胞将破坏健康组织。他们也需要确保 T 细胞在体内繁殖，持续摧毁癌症的每个迹象，并防止复发。
慢慢地，少数研究人员注意到 Eshhar 的成就，并开始推进。纪念斯隆—凯特琳癌症中心的细胞治疗学家和肿瘤学家 Michel Sadelain 着手将基因引入人类 T 细胞中。“我花了三四年才更好地将基因转移到超过 0.5% 的培养物中。” Sadelain 说。) q5 n& Y+ C* _9 Q* W0 K
Sadelain 一开始便关注癌症，相比之下 June 到达这一领域的道路更加曲折。他的职业轨迹沿着冷战的历史发展。1971 年，他放弃入读斯坦福大学，转而进入海军学院。越南战争结束 2 年后， June 选择留在军队，继续其医学学习。
随着对核攻击的恐惧日益高涨，他受训成为肿瘤学家和骨髓移植者，以治疗那些暴露在高剂量辐射中的患者。冷战结束后，“军队不再关心骨髓移植。” June 说。他需要一种新激情。
之后 June 转而研究 HIV 。于是他了解了免疫细胞及 T 细胞的来龙去脉。他花了 10 年时间培养 T 细胞在 HIV 患者体内繁殖。( T3 ?0 G' ^% }
前进和争执
在宾夕法尼亚大学， June 继续 HIV 研究，同时也投身癌症领域。他受到两位肿瘤学家的欢迎：宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心研究成人血癌的 Porter 和费城儿童医院的 Stephan Grupp 。
也有少数来自其他地方的研究人员希望使用细胞表达嵌合抗原受体（ CAR ）疗法治疗患者。他们都聚焦于相同的癌症靶点——一种名为 CD19 的标记物。由于它普遍存在于一些癌症细胞中，因此该标记物是一种有希望的靶点。
但是，如何最好地设计 CAR 对抗 CD19 是个大问题。有诸多不同的方法可以设计一种能够抓住 CD19 的新受体。一个重要的要素是“协同刺激信号”——存在于 CAR 细胞中，可以起到激活该细胞以及使其在病人体内保持活性的作用。 Sadelain 研究小组利用小鼠研究了大量的可能性，最后选定了 CD28 ，它看起来最有希望。4 I7 q* A. Z; ]
June 选择了一种不同的协同刺激信号—— 4-1BB ，实验室结果显示它可帮助 T 细胞增殖。小鼠实验证明它是一个有力的候选者，但并不如 CD28 更令人印象深刻。美国田纳西州圣犹大儿童研究医院肿瘤学家Dario Campana 领衔的研究小组设计了首个 4-1BB 构建的 CAR 。与其他研究小组不同， June 还使用了残缺的 HIV 病毒改良 T 细胞。2010 年， Rosenberg 研究小组第一个发表了抗 CD19 的 CAR 疗法获得成功。 A. H/ R R9 v, n+ H2 _
同样，他们之间的竞争十分激烈，且并不友善。“这里充满敌意。” Sadelain 说。最严重的冲突发生在2012年7月，圣犹大起诉宾夕法尼亚大学违反了与其在 2003 年和 2007 年签署的材料转让协议。当时 Campana 与 June 分享了自己的 CAR 材料，宾夕法尼亚大学则认为 June 的 CAR 细胞与 Campana 的不同。2012年8月，诺华公司和宾夕法尼亚大学公开表示将联合商业化运作 T 细胞治疗。
那时诉讼仍在继续，圣犹大表示， Campana 的 T 细胞构造专利申请获得批准。但是宾夕法尼亚大学声称 Campana 的专利无效。不过，无论是 June 还是 Campana 都不愿对这场诉讼发表意见。
跨越障碍
在诺华公司，很多人在为如何生产患者需要的个人化 T 细胞制定策略。他们需要确定细胞在体外能生长多长时间，因为这决定着细胞处理设备的成本几何。该公司需要采用自动化方法培养和操纵细胞，以降低成本和人为操作可能出现的错误。, v+ |6 B+ l* |+ ^+ G5 E
“所有这些需要非常仔细地考虑清楚，不只是停留在美国尺度上，还要纵观全球。”负责监督诺华肿瘤该疗法发展计划的 Manuel Litchman 说。
一个首要任务是一致性。由于来自不同的病人，每批 T 细胞的质量可能参差不齐。而其他科学和生产变量——嵌入外来 DNA 所用的载体、生长细胞的技术，以及它们如何运输等——会使结果难以预料。
June 研究小组清楚其中的困难：2012年1月，他们使用一种新载体治疗了另外3位患者，效果很差。 June 不知道发生了什么，甚至不知道是否载体材料出了错，或者这样的结果出于该疗法成功率的随机波动。“所有我们知道的是，它有效3次，失败3次。”他说。
Emily Whitehead 是一名6岁晚期白血病患者。实验治疗使她的身体出现免疫超速。所有人都在尽全力拯救她。医生剖析了她的实验室数据，发现她更活跃的 T 细胞致使身体产生了过多的白细胞介素-6。最终一种关节炎药物挽救了她。1 ~% @; D8 V$ F$ ]8 _" C: J
Emily 度过了 8 岁生日。在她的 DNA 中， Grupp 发现一种易诱发活跃免疫反应的基因突变，这可能有助于解释为什么治疗会使她生病。 Grupp 之后决定为其他儿童患者使用 Emily 所接受的 1/10 的剂量，虽然“在我内心深处，我不确定剂量应该是多少”，因为细胞会在体内肆意增殖。
迄今为止， Grupp 已经治疗了 14 个患有急性淋巴细胞白血病的儿童。其中5例曾在学术会议上报告或发表，4 例进入缓解期，但之后有 1 例复发。 Porter 在今年 5 月举行的一次会议上发布了成年人的相关数据，17 位患者中有 10 位出现应答，其中5位进入完全缓解期至少 3 个月。
距离那个夏天已过去了近 3 年，所有事情都已改变。宾夕法尼亚大学的研究小组依然在继续工作：注册尽可能多的患者参与试验、与药物监管者讨论如何更好地研究细胞以期待获批、同诺华公司合作等。“我累了。” Porter 说。他热切地等待着诺华公司开始加工 T 细胞和制作 CAR 的那一天。不过无论是 June 还是诺华公司都不知道到底会是哪一天，但对于 June 而言，那意味着回归常态。: f$ e. O6 X2 ~2 \

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