Science：发现新的蛋白质修饰方式（附原文）

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Science：发现新的蛋白质修饰方式' E- L' N* G) @' t$ k$ d/ `
2013-08-02 来源：51atgc 作者：koo
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日前，斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute, TSRI）的科学家们发现了一类可以影响哺乳动物体内大量蛋白质的新化学修饰。这种修饰似乎还是包括葡萄糖代谢在内的重要细胞过程的一个调控因子。对这一修饰的深入研究将为我们理解糖尿病、癌症或其它疾病的起因提供新思路。
% p7 C; C. e3 I" O9 K8 R新化学修饰似乎是葡萄糖代谢中的一个内在反馈机制，但是研究人员认为如果能阐明它的全部作用，那么它在整个细胞内的其他功能将可能引起科学界的关注。
, _8 A- M3 ]% U( A寻找新的蛋白修饰物
2 s1 L, Z' F  t5 D2 {9 B这组研究人员此前一直在研究果蝇中能够改变蛋白质功能的天然化学修饰，这些修饰可以开启、关闭蛋白质的活性，或者在其他方面改变它们。目前科学家所熟知的一些修饰包括磷酸化和乙酰化作用。( B1 d  B9 @* v* Z  G' j
为了寻找新的蛋白质修饰，研究人员决定调查一种名为 1,3- 二磷酸甘油酸（1,3-bisphosphoglycerate, 1,3-BPG）的小分子。这一分子的化学组成暗示它可能很容易与一些蛋白质作用而形成暂时的、可改变蛋白功能的修饰。 1,3-BPG 是醣酵解过程中产生的一个主要的中间分子。- N) f: h8 J! o
研究人员表示，考虑到 1,3-BPG 是一个中央代谢物，因此它的内在反应性似乎是很奇怪的。
; }# h( @# _6 c+ E# A/ v此后，研究人员证实 1,3-BPG 确实与特定的赖氨酸发生了作用，修饰了介导 1,3-BPG 产生的 GADPH 酶。这给了科学家首个暗示：“该反应确实发生了，因此应该开始在细胞中寻找到它。”7 A0 c. g5 b1 i! X
新修饰在葡萄糖代谢中的作用& |" }6 ~# f; V
研究人员采用新方法在体外培养的人类细胞系中检测了这种独特的赖氨酸修饰，他们很快在其他葡萄糖代谢酶以及看起来与葡萄糖代谢无关的蛋白质上发现了这些新修饰。
* G* k; w" r7 a: x& y8 O研究人员表示，每当前进一步，这个项目就变得更吸引人，因为研究发现这种反应在细胞和动物组织中是很常见的，而且发生于意想不到的位点。0 f  y/ B) _8 P, h$ V
研究人员指出，这些新的赖氨酸修饰不只存在于胞质蛋白上，而且存在于细胞核蛋白和细胞膜蛋白上。
! O% m) N( u6 n' x6 s! X. Y研究人员表示，无论 GADPH 到达细胞内的什么位置，它似乎都能催化当地 1,3-BPG 的产生， 1,3-BPG 进而与附近的蛋白质相互作用，修饰它们并改变了它们的功能。1 U9 U7 W- \* y* d; v3 o# K9 E
研究人员发现，当 1,3-BPG 的赖氨酸修饰发生在葡糖代谢酶上时，它就能抑制这些酶的活性，放缓中心葡萄糖加工过程，从而造成加工通路中葡萄糖代谢物的积累。研究人员怀疑这些过剩的代谢物可能最终被分流到其他细胞过程，包括能量消耗过程，从而有助于新分子的合成甚至是细胞的增殖。: z% n( N! Z" H2 {. e
此外，研究人员还发现，随着葡萄糖水平的升高， 1,3-BPG 和它对蛋白质的修饰作用会变得更多。因此在葡萄糖代谢的范畴内， 1,3-BPG 修饰可能是调控中心代谢通路的一个古老的反馈机制。
1 S6 f3 [0 ?. s. Q% s- ~- b  P+ \) D  E+ `展望未来
' }# N4 J% B- C8 c许多常发癌症的特点是细胞内葡萄糖加工过程的异常。研究人员表示，例如癌细胞产生的葡萄糖是同类型正常细胞产量的20倍。研究人员计划找出 1,3-BPG 是否是造成这些现象的部分原因。当 1,3-BPG 的水平异常高时，它可能会有助于推动葡萄糖代谢向失控的细胞增殖发展。
5 y3 J' ^, l" H- k8 }* p1 {此外，研究人员还想要了解 1,3-BPG 在细胞核以及细胞膜组分蛋白上的修饰作用。研究人员怀疑这些作用可能会将葡萄糖代谢与其他通路联系起来，作为一类信号机制发挥作用。
5 T3 R: _$ j, k  L现在，他们已经发现证据表明存在可以逆转赖氨酸 1,3-BPG 修饰的酶，暗示这一修饰可能代表了细胞内一个基础的、动态的机制。' O$ R7 r3 W4 C2 Q: S
研究人员表示，他们想要确定能够催化并移除这些修饰的酶。因为从理论上讲，只有确定了这些酶，科学家才能利用酶抑制剂来控制 1,3-BPG 修饰的水平，并且更好的理解在正常以及疾病状态下这些修饰的生物学功能。
; h6 s8 q6 G; @5 f2 L原文检索：
2 z' g) l# }: n. K% L1 w. XRaymond E. Moellering, Benjamin F. Cravatt. Functional Lysine Modification by an Intrinsically Reactive Primary Glycolytic Metabolite. Science, 2 August 2013; DOI: 10.1126/science.1238327) D6 ?9 ^: \" C1 M
2楼原文  感谢huozhicb 提供

huozhicb

Science. 2013 Aug 2;341(6145):549-53. doi: 10.1126/science.1238327.3 q7 ^$ N& c$ `6 v. }" s* I, @
Functional lysine modification by an intrinsically reactive primary glycolytic metabolite.
4 t" E; Q$ z$ nMoellering RE, Cravatt BF.
+ U; K. M, D% V5 W( o& sSource
" e9 m, r. x0 C6 z% [1 c# {, TThe Skaggs Institute for Chemical Biology and Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA. rmoeller@scripps.edu% F' [6 D4 K; H( x* }: _  F
Abstract
" h3 D% r* |/ i4 u, |4 jThe posttranslational modification of proteins and their regulation by metabolites represent conserved mechanisms in biology. At the confluence of these two processes, we report that the primary glycolytic intermediate 1,3-bisphosphoglycerate (1,3-BPG) reacts with select lysine residues in proteins to form 3-phosphoglyceryl-lysine (pgK). This reaction, which does not require enzyme catalysis, but rather exploits the electrophilicity of 1,3-BPG, was found by proteomic profiling to be enriched on diverse classes of proteins and prominently in or around the active sites of glycolytic enzymes. pgK modifications inhibit glycolytic enzymes and, in cells exposed to high glucose, accumulate on these enzymes to create a potential feedback mechanism that contributes to the buildup and redirection of glycolytic intermediates to alternate biosynthetic pathways.

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谢谢提供原文。