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Science揭示隐藏的基因宝藏-smORFs 8 P& [/ X ]* ^6 R5 J0 E
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摘要: 人类和果蝇的规律心跳均依赖于某些微小的基因，由于这些基因的体积较小一直以来遭到忽视。它们只能够编码30个或更少的氨基酸，属于一类称之为小开放阅读框（small open reading frames ,smORFs）的神秘序列。 人类基 ...
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人类和果蝇的规律心跳均依赖于某些微小的基因，由于这些基因的体积较小一直以来遭到忽视。它们只能够编码30个或更少的氨基酸，属于一类称之为小开放阅读框（small open reading frames ,smORFs）的神秘序列。
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. x1 ^% v4 i7 j9 D6 O. @# l4 j9 v人类基因组中包含有成千上万的smORFs，但小体积导致难于鉴别及确定它们的特征。除了少数的例外，没有人知道它们的功能。现在来自英国萨克塞斯大学的Juan Pablo Couso证实同源的smORFs控制了人类和果蝇的心跳，这一作用在5.5亿多年的进化过程中保留下来，由此提供了一个有说服力的例子，表明这些微小基因是应该引起更多关注的重要作用因子。他的研究发表在8月22日的《科学》（Science）杂志上。: X9 d. t8 \; S7 L, q
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9 h( x$ A N+ [0 }Couso说：“可能会有成千上万的这些物质需要进行分离、描述和研究。而我们一直忽视它们直至现在，这真是太不可思议了。”5 z. v5 U5 A2 j: ]' N
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: E" P4 n' ^( _大多数的人类蛋白质长度约为500个氨基酸，而定义上smORFs却只能编码具有100个或更少氨基酸的蛋白质。利用传统的方法，很难将这些微小基因与随机序列区分开来。哈佛大学生理学家Alan Saghatelian（未参与该研究）说：“这些东西漏过了传统基因识别算法的裂隙，我们所知道的大多数的这些微小基因都是偶然被发现的。”
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8 S1 A+ }- K* ~9 S! A. Q1 a例如，在2003年，Couso注意到他的一只果蝇缺失了大多数的腿。他和其他人后来证实这种残缺是由于tarsal-less基因突变所导致，该基因生成了一段只有11个氨基酸的微小肽。然而，tarsal-less为昆虫和一些甲壳类动物所独有，因此仍然不清楚这样的smORFs更广泛的关联性。“我们新论文的重要之处在于，我们在果蝇中发现了另一种smORF，它同样保守存在于人类和其他动物中，”Couso说。0 G$ ]( Q: h* U+ g; `
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: a" Z+ n# {! X! C8 ^. hTarsal-less最初被描述为是一种长链非编码RNA(lncRNA)。lncRNA一直以来被人们认为是一种可能有助于控制其他的基因，但却不会被翻译为蛋白质的序列。通过在果蝇中研究类似的lncRNAs，Couso实验室学生Emile Magny又发现了两个smORFs，分别编码28个和29个氨基酸。发现的两个smORFs都存在于一个叫做pncr003:2L的基因中，研究小组随后将它们重命名为sarcolamban。0 Y( s; n9 n$ W$ d' o( }
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" J# K2 O3 ]1 K& e* rSarcolamban在包括心肌在内的肌肉中激活。当Magny敲除它时，果蝇的心脏则更有可能不规律地跳动，通过加入任何一种smORF编码的肽均能够修复这一缺陷。
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在心脏中，sarcolamban在肌浆网活化。肌浆网是一种可响应来自神经元的电信号，释放大量的钙离子使肌肉细胞收缩的结构。没有sarcolamban，这些钙峰会变得更大更短暂，导致不规律收缩。0 c. q' f5 I6 g) G& l- p
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1 h, a4 V5 `2 w' s" x$ v8 |5 X研究小组发现人类具有sarcolamban的相似物：两个30个氨基酸构成的蛋白质sarcolipin和phospholamban。它们也在肌浆网中控制了钙的流动，在以往的研究中sarcolipin被证实与人类心律失常有关。“通过临床研究，众所周知这一基因与心律失常有关，但却没有人关注到它是一种smORF，”Couso说。) G& o) j% m- U& s8 H0 F" F* ~
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这些smORFs均起源于一个祖先基因，尽管经历了5.5亿年的进化分离，它们似乎仍在心脏控制中发挥相同的作用。通过证实人类和果蝇的smORFs可互相取代，研究小组确证了这一点。人类sarcolipin和phospholamban可定位到果蝇细胞的右部，部分纠正sarcolamban缺失引起的心律失常缺陷。
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这可能只是冰山的一角。几个研究小组通过系统搜索各种基因组已经发现了成千上万个smORFs，但目前尚不清楚它们的功能。“我们基本上知道它们在那里，但我们却不知道它们是否具有功能。新研究工作表明这些不为人了解的元件在生物学上是有意义的，”Saghatelian说。2 N. a6 z) O' J
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Couso怀疑大约五分之一的lncRNAs实际上包含可生成蛋白质的smORFs。“我们还不知道在这一新基因池中能够发现什么样的问题，以及对应什么样的答案。”6 n5 R1 q/ x+ z9 ~: h) v# D
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原文摘要：8 r( V. L6 D" ^+ Z- w
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Conserved Regulation of Cardiac Calcium Uptake by Peptides Encoded in Small Open Reading Frames
, }/ H7 n, x6 V. ?+ D" C5 gSmall Open Reading Frames (smORFs) are short DNA sequences able to encode small peptides of less than 100 amino acids. Study of these elements has been neglected despite thousands existing in our genomes. We and others showed previously that peptides as short as 11 amino acids are translated and provide essential functions during insect development. Here, we describe two peptides of less than 30 amino acids regulating calcium transport, and hence influencing regular muscle contraction, in the Drosophila heart. These peptides seem conserved for more than 550 million years in a range of species from flies to humans, where they have been implicated in cardiac pathologies. Such conservation suggests that the mechanisms for heart regulation are ancient and that smORFs may be a fundamental genome component that should be studied systematically.
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发表于 2013-8-23 15:50
