PNAS：药物伴侣挽救错误折叠的蛋白

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PNAS：药物伴侣挽救错误折叠的蛋白2 ?3 q" N1 Q! Q$ t/ y3 w' ]% r7 S
2013-12-10 来源：生物360 作者：koo
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基因突变会使蛋白分子发生错误折叠，这些蛋白仍然保有功能，只不过无法到达正确的活性位点。在这种情况下，错误折叠的蛋白无法正常起作用，并在细胞中累积，从而会引起多种疾病，例如阿尔茨海默症、帕金森症和亨廷顿病等神经退行性疾病。此外，特定类型的糖尿病、遗传性白内障和囊性纤维化也与蛋白错误折叠有关。* ]+ }) J: a, p; U$ x3 \: A& e( i5 O
现在，一支由俄勒冈健康与科学大学领导的研究小组在小鼠中展示了一项革命性的新技术，该技术将有望治疗蛋白错误折叠所引起的多种人类疾病，例如囊性纤维化、白内障和阿尔茨海默症等。研究人员利用能够进入细胞的小分子，对这些蛋白进行修正，使其成功到达正确位点发挥正常功能。
1 b5 p. T9 Z' b. `' I0 x7 v, {/ K研究人员表示，这一技术的应用前景很广，因为许多人类疾病都是蛋白错误折叠引起的。药物伴侣 Pharmacoperone 能够挽救错误折叠的蛋白，使它们恢复正常功能，从而治疗相关疾病。用药物调节细胞内的分子运输路径，是治疗疾病的一个全新思路。; o9 J+ \: V. o. }
蛋白必须精确折叠成为正确的三维结构，才能在人类细胞中执行功能。此前，人们认为错误折叠的蛋白没有功能。而研究人员指出，这些蛋白仍有功能，只是被放在了错误的地方。当受体、离子通道和酶发生错误折叠时，会被细胞的质控系统识别，最终滞留在内质网中，或被运送到错误的位置。+ Z- E0 _% B" q2 q
研究显示， Pharmacoperone 能够解决这一问题，让蛋白重新发挥作用。 Pharmacoperone 是能够扩散进入细胞的特异性小分子，它们可以作为折叠模板，帮助突变蛋白通过质控系统的审核，到达正确的活性位点。
$ n6 M0 g5 A2 {2 o研究人员首次在活体动物中展示了 Pharmacoperone 的效力。他们构建了表达突变型 GnRHR 的小鼠模型，这种突变会使小鼠（和人）雄性不育。研究显示，药物伴侣成功帮助突变蛋白，回到细胞膜上发挥正常功能。  e* ?1 ]/ V  N; X
研究人员希望这项研究能够改变制药公司筛选药物的方式，因为目前的筛选方法会错过许多有用的 Pharmacoperone 药物。研究人员计划下一步进入临床试验，将 Pharmacoperone 技术用于治疗人类患者。$ j6 V* y' v  l4 U9 K9 T! x9 R
原文检索：
) A( R0 j: b1 ^$ F+ z! }( XJo Ann Janovick, M. David Stewart, Darla Jacob, L. D. Martin, Jian Min Deng, C. Allison Stewart,Ying Wang, Anda Cornea, Lakshmi Chavali, Suhujey Lopez, Shoukhrat Mitalipov, Eunju Kang,Hyo-Sang Lee, Pulak R. Manna, Douglas M. Stocco, Richard R. Behringer, and P. Michael Conn. Restoration of testis function in hypogonadotropic hypogonadal mice harboring a misfoldedGnRHR mutant by Pharmacoperone drug therapy. PNAS, December 9, 2013; doi:10.1073/pnas.1315194110
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yangjun130565

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