Nature：哈工大黄志伟研究组破解艾滋病病毒研究30年谜团

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Nature：哈工大黄志伟研究组破解艾滋病病毒研究30年谜团* j7 ^& z5 s  U9 E; y' O+ g1 l
2014-01-09 1 来源：哈尔滨工业大学 作者：闫明星 6 S& O3 Y8 `  A( O1 b$ ~, R+ Y, m
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1 月 9 日，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院 黄志伟 教授研究组在《自然》（《Nature》）在线发表了题目为《艾滋病病毒 Vif “劫持"人 CBF-β 和 CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制》（Structural basis for hijacking CBF-β and CUL5 E3 ligase complex by HIV-1 Vif ）的研究论文。该项研究第一次揭示了艾滋病病毒研究领域一直关注的艾滋病病毒毒力因子（ Vif ）的结构，破解了这一领域 30 余年的谜团；阐明了 Vif 如何“劫持”人 CBF-β 以及 CUL5 E3 连接酶复合物的分子机制；为理性设计靶向该复合物的全新艾滋病药物提供了结构基础。该项艾滋病研究领域里程碑意义的研究成果对人类最终攻克艾滋病具有非常重要的科学意义和临床应用价值，也标志着哈尔滨工业大学在艾滋病结构生物学研究领域走在世界最前沿。1 ?) @; B6 G$ v& H' E+ s1 _0 ^- n$ W
该文章被选为精选文章在同期《自然》杂志《新闻与视点》栏目中撰文重点推荐。
# q% V7 N: Z# `! i; q该文章发表实现了我校在《自然》（影响因子：38.60）杂志上发表研究论文零的突破。黄志伟教授为本研究论文的通讯作者，黄志伟教授实验室的博士研究生郭莹莹、硕士研究生董立永和邱小林3位同学为该论文的并列第一作者。* l! s8 H' y8 I
艾滋病病毒是一类细胞内的反转录病毒。人体免疫细胞内表达一类病毒限制性因子，如 APOBEC3 家族成员，抑制艾滋病病毒等病毒的复制以及感染，但艾滋病病毒 Vif 通过“劫持”人免疫细胞内蛋白降解系统来降解人免疫细胞内的病毒限制性因子 APOBEC3 家族成员，从而逃避免疫细胞对艾滋病病毒的识别和防御。尽管人类对艾滋病病毒的科学研究已经有30年的历史，而且早期的研究揭示艾滋病病毒的毒力因子 Vif 蛋白对艾滋病病毒的复制具有至关重要的作用，但 Vif 自身或者其功能性复合物的原子水平的结构解析一直未有进展，该结构是世界顶级结构生物学家们一直以来梦寐以求的。5 Y" Z2 _2 v% M: \0 i, l: _
在该项研究中，黄志伟研究组解析了 Vif - CBF-β - CUL5 -ELOB-ELOC 五元复合物结构。 Vif 结构显示其自身形成与目前所有已知蛋白结构不一样的折叠，它包含α/β以及α两个结构域。该五元复合物结构揭示具有两个结构域的 Vif 在该复合物的组装中起着中心组织作用，其中 Vif 的 α/β 结构域和人 RUNX1 一样结合在 CBF-β 的同一界面，而且比 RUNX1 占有更多的 CBF-β 接触面积，这也使得 Vif 的α/β结构域和人 RUNX1 竞争性结合 CBF-β ；本文的结构生物学以及生化研究首次发现 CBF-β 的C端对稳定该五元复合物的结构非常关键。令人惊讶的是， Vif 的α结构域通过区域性地模拟人细胞内的 CUL5 E3连接酶底物受体 SOCS2 结合（“劫持”）ELOC和 CUL5 ，但和 SOCS2 通过Cullin5结构域结合 CUL5 不同的是 Vif 通过其锌指模块中间的α3螺旋结合 CUL5 ，该锌指模块对稳定 α 结构域的构象结合 CUL5 起着关键作用的。之前关于 APOBEC3 家族蛋白和 Vif 的结合位点的报道比较错综复杂，分析该五元复合物结构显示 APOBEC3 蛋白底物结合区域位于包括了富含正电荷氨基酸的 Vif 表面，这进一步给之前人们研究预测的结果提供了结构支持。
2 m) n+ Q, w; H6 p( v2 E值得一提的是，该实验室是 2012 年 3 月黄志伟教授被引进到我校后开始组建的，该课题也是在我校开始完成的，从 2012 年 7 月开始第一个实验起，其间历时1年多即取得该成果并发表。
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7 f5 W% ~6 M8 I3 ?: ?) E5 {黄志伟博士，教授、博士研究生导师，2011年教育部“新世纪优秀人才”。
* b( j3 {- r. ~. [1 u2 i1 B3 E2012年成立的结构分子生物学与天然免疫信号转导研究室的研究内容主要包括以下两个方面：4 E/ A" T& K  j* I- ~' [" W, i
一、免疫和神经生物学领域的重要生物大分子（可溶/膜蛋白和核酸）的结构和功能的关系。细胞表面受体犹如天线一样感知胞外信号并对之做出反应。我们对参与重要细胞信号转导的膜上受体/配体复合物结构与其功能的关系进行研究。研究将用来回答以下问题：配体是怎样被细胞表面的相应受体（如GPCRs）识别的？他们相互识别的专一性/选择性是如何实现的？结合配体后，受体的构象发生了怎样的改变？受体构象的变化是如何激活或抑制胞内信号途径的？调控蛋白又是如何调控受体的功能的？另外我们还研究参与免疫和神经信号转导的重要胞内蛋白（复合物）分子的结构和功能的关系。
4 k" d9 w2 m2 C" s- D' X二、天然免疫系统激活的新基因及其信号通路的研究；免疫细胞（如巨噬细胞）分化、活性调节的信号分子及其信号转导机制。- k7 [" _- @6 H$ s8 n4 I+ D' M4 |
除了上述结构生物学及信号通路方面的基础研究外，研究组也对在免疫及神经退行性疾病中起关键作用的可溶/膜蛋白（复合物）的结构进行解析，并利用这些结构信息理性设计小分子药物治疗上述疾病。
5 O( t/ n6 Q3 D/ M# I7 j研究组采用整合的研究方法对感兴趣、且具有重要意义的课题进行研究，这一系列研究手段包括大分子X射线晶体学、生物化学、分子细胞生物学以及小鼠遗传学等。将结构与体内外功能研究密切结合，从分子、细胞以及个体水平等多个层次，以较全视野研究目标蛋白质（复合物）分子结构和功能，及其信号调控机制。
/ A# z  C' _1 I+ ~5 R原文检索：$ k) f7 L" L3 Y, r1 {
Yingying Guo, Liyong Dong, Xiaolin Qiu, Yishu Wang, Bailing Zhang, Hongnan Liu, You Yu, Yi Zang, Maojun Yang& Zhiwei Huang. Structural basis for hijacking CBF-β and CUL5 E3 ligase complex by HIV-1 Vif. Nature, 08 January 2014; doi:10.1038/nature12884
+ j" N+ N4 U/ m. i; y( @! SMichael H. Malim. HIV: Ringside views. Nature, 08 January 2014; doi:10.1038/505167a7 G4 p0 I2 m8 L7 ~4 M; T