Cell子刊：钠离子通道蛋白的转运之谜

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' O- w; H4 ^* C7 B' ~/ J生物通报道：神经冲动以电脉冲的形式，实现中枢神经系统的信息交流。为了发挥正常功能，起始神经冲动的关键蛋白必须到达正确的位置，不过一直以来人们并不了解这一过程的具体机制。现在，科学家们解开了这个谜团，鉴定了上述过程中的关键分子。. \: _9 o* m( Y9 N% i% Q
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神经元需要通过神经冲动，将知觉、运动、思维和情感信息发送给神经回路中的其他细胞。神经冲动起始后，会反复地沿着轴突传递，以保证神经系统产生稳定的信息流。轴突是神经元细胞本体的细长延伸结构。0 U1 _0 t3 N9 _% o, `
举例来说，如果你的指头碰到了滚烫的火炉，手上的神经细胞就会通过神经冲动与大脑交流，使你避免严重烫伤。
! v! z" ], ]3 W9 z7 \在这一过程中，负责生成电脉冲的钠离子通道蛋白，需要移动到轴突的正确位置。而这篇发表在Developmental Cell杂志上的文章，首次为人们展示了钠离子通道蛋白的具体移动机制。
. [4 W3 t; h9 s6 Q“这项研究解决了一个非常基本的问题，”领导这项研究的俄亥俄州立大学助理教授Chen Gu说。“只有正确移动和插入到轴突，这些通道蛋白才具备功能。”% R, ?) I7 j: U4 A6 c+ O

+ s# F# i; t8 t# L& S虽然钠离子通道蛋白在神经元的细胞体合成，但它们需要在轴突中行使功能。自上世纪五十年代人们发现神经冲动以来，科学家们一致未能阐明钠离子通道从细胞体到达轴突的过程。
# l  ~' K5 |6 B. p此前有研究指出，钠离子通道蛋白通过另一个蛋白锚定在轴突中。而这项新研究显示，马达蛋白也参与其中。马达蛋白所产生的机械力，可以将钠离子通道蛋白及其搭档运送到轴突。2 i4 e* |2 K$ U; g8 A) W9 h. R% t& \: U

4 x  Z2 Y0 r) E这一发现可以帮助人们深入理解许多神经性疾病的根源，例如多发性硬化、帕金森症、脊髓/大脑损伤等。这些疾病都与轴突故障或轴突退化有关，神经系统的电信号传递发生异常。
0 i/ |$ z& x+ I1 N9 F" o* b# ?Gu一直是研究钾离子通道的专家，他曾经详细解析了钾离子通道进入轴突的机制。几年前，他的研究团队偶然发现，钠离子通道蛋白的锚定蛋白ankyrin-G能与马达蛋白结合。ankyrin-G是一个帮助其他分子连接的接头蛋白，集中在郎飞结和轴突靠近细胞体的地方。对于信号传递来说，郎飞结非常重要，因为神经冲动必须跨越它们才能维持信息流。7 ~: C# V9 ~% o3 a

5 u: P- t' ~: O$ m' m研究显示，在轴突中ankyrin-G能拴住钠离子通道蛋白，同时马达蛋白kinesin-1也通过ankyrin-G结合上来。“三者同时结合形成复合体，马达蛋白产生机械力，使钠离子通道蛋白沿着轴突移动最终到达目的地，”Gu说。  u, t1 I; e+ _' h3 M2 o
为了验证这一机制，研究人员通过活细胞成像，观察了三个蛋白在轴突上的移动。他们也进行了动物实验，发现小脑缺乏ankyrin-G的小鼠，无法实现钠离子通道蛋白的转运。另外，在正常小鼠的大脑中干扰上述三个蛋白的相互作用，也会使钠离子通道蛋白困在细胞体里。 9 X; ]4 |9 k* s1 I3 X7 i
“编码这三个蛋白的基因发生突变，会引起一些神经性疾病。其它疾病中的缺陷也可能对这三个蛋白产生影响，干扰钠离子通道的运输和功能，引起神经冲动的异常，” Gu说。
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（生物通编辑：叶予）

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( E1 ~% ]/ H1 B( L( `Ankyrin-G Directly Binds to Kinesin-1 to Transport Voltage-Gated Na+ Channels into Axons3 _/ e' Z4 C. Z; B
Action potentials (APs) propagating along axons require the activation of voltage-gated Na+ (Nav) channels. How Nav channels are transported into axons is unknown. We show that KIF5/kinesin-1 directly binds to ankyrin-G (AnkG) to transport Nav channels into axons. KIF5 and Nav1.2 channels bind to multiple sites in the AnkG N-terminal domain that contains 24 ankyrin repeats. Disrupting AnkG-KIF5 binding with small interfering RNA or dominant-negative constructs markedly reduced Nav channel levels at the axon initial segment (AIS) and along entire axons, thereby decreasing AP firing. Live-cell imaging showed that fluorescently tagged AnkG or Nav1.2 cotransported with KIF5 along axons. Deleting AnkG in vivo or virus-mediated expression of a dominant-negative KIF5 construct specifically decreased the axonal level of Nav, but not Kv1.2, channels in mouse cerebellum. These results indicate that AnkG functions as an adaptor to link Nav channels to KIF5 during axonal transport before anchoring them to the AIS and nodes of Ranvier.
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