中科院Nature子刊发表干细胞研究新发现

坤明

　　
% |1 k! t5 L' R生物通报道  来自中国科学院动物研究所的研究人员在新研究中证实，通过Smad1/5抑制内皮ERK信号是造血干细胞发生的必要条件。这一研究发现发表在3月11日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
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/ ]' E' q3 |6 F4 G8 q中科院动物研究所的刘峰（Feng Liu）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究领域为以斑马鱼和小鼠为模式动物，应用分子、细胞和发育生物学等多种手段研究血液与心血管系统发生的分子机制，尤其是血液与心血管干细胞/前体细胞的形成、动脉/静脉分化和造血干细胞的命运决定及其保持等。% o5 t: q+ v9 ^! b2 T
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造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）是指具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板。这种多能干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，也可以说它是一切血细胞（其中大多数是免疫细胞）的原始细胞。由造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系，并进一步生成血细胞。
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9 r7 `& y3 _, ~) i; H) r& v以往对于HSC的研究多集中在成体内其自我更新和分化生物学行为上，近年来HSC发育生物学领域成为热点，新发现提示造血发生研究对于再生医学具有积极的意义，并可为我们探索造血系统疾病的发生机制提供新的视角。% m# s$ L$ I( h* j% U- f. j8 R! g

1 K' S7 q' @, G9 z! R8 I造血细胞系统、内皮细胞系统和基质细胞系统是骨髓中所含有的3种主要的细胞系统。解剖学上的关系提示它们在发生上可能存在着一定的关系。近期的研究发现早期内皮细胞与HSC在分化发育过程中密切相关。造血干祖细胞通过内皮-造血转化直接起源于胚胎中期的动脉内皮细胞，并且具有造血命运的内皮细胞只占所有内皮群体的极少数。但人们对于其潜在的遗传机制仍知之甚少（延伸阅读：杨晓课题组Blood揭示血管内皮细胞选择造血命运的调控新机制 ）。
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在这篇文章中，研究人员证实Smad1/5和ERK信号互相影响是生血内皮（haemogenic endothelium）生成HSC的必要条件。在内皮细胞中Smad1/5通过招募HDAC1至erk启动子处，诱导erk启动子脱乙酰化，直接抑制了erk的表达。通过抑制Smad1/5过度激活ERK信号可推动动脉内皮细胞命运，组成性地增强内皮细胞之间的紧密连接，由此抑制生血内皮特化以及随后的内皮-造血转化过程。
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0 Q8 j! V0 F2 T: A( J% _这项研究阐明了一个全新的造血干细胞发生信号调控机制。新研究发现有望为造血系统的再生提供了一些新思路和新策略，并为血液病的治疗提供新的启示。
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（生物通：何嫱）
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作者简介：% D8 W* m0 m% g2 O5 `% S" r* h. c

* g$ b% J4 G0 D- G刘峰
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& m' S. E5 i; `9 \: Y博士，研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所血液与心血管发育研究组组长。
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2009年入选中国科学院动物研究所‘百人计划’，在生物膜与膜生物工程国家重点实验室建立血液和心血管发育实验室。1999年在中国科学院遗传所获分子遗传学博士学位。2000-2002在新加坡分子农业生物学研究院 （现IMCB）做博士后，开始利用斑马鱼模型从事造血系统的发育生物学研究；2003-2005在美国Vanderbilt 大学医学院从事斑马鱼血管生物学研究；2006-2008在英国牛津大学分子医学研究所（WIMM）利用斑马鱼和非洲爪蟾从事造血干细胞的基础研究。近年来所取得的研究成果以第一作者或通讯作者发表在国际核心学术期刊，包括 PNAS, Blood, Curr Biol, Cir Res, Genome Res,等。
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研究领域：
7 Y2 l& F3 B) @! {, E* M- V( Y4 P以斑马鱼和小鼠为模式动物，应用分子、细胞和发育生物学等多种手段研究血液与心血管系统发生的分子机制，尤其是血液与心血管干细胞/前体细胞的形成、动脉/静脉分化和造血干细胞的命运决定及其保持等。通过前期工作发现的转录因子ETS家族为切入点，力图阐明调控血液与心血管形成的信号通路和基因调控网络，为体外编程和重编程造血干细胞或心血管干细胞以及治疗相关人类疾病提供理论基础。 $ Q  W  n1 j' {- [) \

坤明

Inhibition of endothelial ERK signalling by Smad1/5 is essential for haematopoietic stem cell emergence# h0 g* S, O3 i/ `% ?

! K3 y' f/ u* m8 D0 M0 B4 [+ eThe earliest HSCs are derived from haemogenic endothelium via endothelial-to-haematopoietic transition during vertebrate embryogenesis; however, the underlying mechanism is largely unclear. Here we show that interplay of Smad1/5 and ERK signalling is essential for haemogenic endothelium-based HSC emergence. Smad1/5 directly inhibits erk expression through recruiting HDAC1 to and inducing de-acetylation of the erk promoter in endothelial cells. Over-activated ERK signalling conferred by inhibition of Smad1/5 promotes the arterial endothelial cell fate and constitutively strengthens the tight junction between endothelial cells, thereby repressing the specification of haemogenic endothelium and the following endothelial-to-haematopoietic transition process. These findings provide new insights into the in vitro generation of transplantable HSCs for potential clinical applications.1 x4 D$ k, z3 s0 h! J$ F' V