Nature：RNA干扰技术重振旗鼓 蓄势待发

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在经历了艰难的开端后， RNA 干扰（ RNAi ）——这一在 2006 年获得诺贝尔生理学或医学奖的基因沉默技术正蓄势待发。 * i3 I0 p, B' l& y- U' s

8 e. C  }. C1 Z: {2013 年 11 月，位于马萨诸塞州剑桥的 Alnylam 制药公司宣布了其取得的第一个重大成果：研究数据表明一项基于 RNAi 的治疗方法大大降低了一种罕见神经退行性疾病患者体内的肝毒性蛋白水平。这打开了生物技术公司的热情闸门：今年这些公司筹集了近 10 亿美元用于 RNAi 药物开发，大约 150 项治疗研究正在患者中展开测试。“毫无疑问 RNA 疗法将成为现实，问题只是在于何时，” Alnylam 公司首席执行官 John Maraganore 说。 ; ]; Q4 C) G6 f! Y0 x/ E3 K
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德国生物技术分析家 Dirk Haussecker 说， Alnylam 和正在寻求 RNAi 疗法的其他公司已经克服了两个重大的挑战： 1 X& c, Y# R3 V7 r

; \) W( @# _' D! d- g第一，他们解决了在适当的时间将治疗 RNA 片段传送到正确细胞中去这一问题； 2 L3 m" K" M/ a; ?! i* W- v' F
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第二，他们将焦点缩小到肝脏疾病上，利用了肝细胞能够从血液中摄取大分子的这一天然功能。 ( V" G  C- v$ a
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Haussecker 表示：“长期以来，人们都怀疑这一技术是否生成具有商业价值的药物，但过去两年的临床研究结果消除了这一疑虑。” 6 X, x; A* x! T! m

' n7 B; K6 q) K/ ?: k  p仍然有一些怀疑论者认为，这技术还未准备就绪：只有来自一些 RNAi 治疗临床实验的有限研究结果，尚不能确定这种方法是否存在显著的副作用。反对者还指出，自 2010 年以来一些大型制药公司都放弃了 RNAi 研究。瑞士的诺华（Novartis）公司在 4 月 14 日宣布，将大大减少 RNAi 研究项目，理由是“一直面临着 RNAi 制剂和传递技术方面的挑战，它们有可能只能在少数疾病中起作用。”
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: n* ]( A# x2 V: ~" BRNAi 是在 1998 年由两名美国的遗传学家：现任职斯坦福大学的 Andrew Fire 以及马萨诸塞大学癌症中心的 Craig Mello 所发现。这一技术涉及到将制定的 RNA 小片段注入细胞中。这些 RNA 小片段会结合并破坏将DNA翻译为蛋白质的天然 RNA 。一直以来科学家们都希望， RNAi 能够阻断编码致病缺陷蛋白的突变基因。 % E4 E0 B* m0 ]& r1 r

# M( L8 z6 @/ e4 z$ U% U然而，将脆弱、微小的 RNAs 导入细胞被证明是一件困难的事情。第一个旨在治疗黄斑变性的大型 RNAi 临床实验在 2009 年宣告终止，随后的报告称这种治疗实际有可能致盲。实验中使用的小 RNAs 通过一条短于 21 个碱基的任何 RNA 都能激活的信号通路触发了细胞死亡。 0 T  }  E4 S- U4 _

) J  b' G1 T8 Y1 a/ U  c# c在这项实验宣告失败之后， RNAi 疗法开始失宠，但也有一些小公司仍在继续从事传递系统研究。加拿大Tekmira公司开发的一个系统利用的是脂质纳米颗粒。 Alnylam 制造用于治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis）的药物 patisiran ，是就将小 RNAs 包装到这些纳米颗粒中，采用静脉注射的方式给药。这种药物的目的是减少一种突变肝蛋白的产生，这种突变肝蛋白可在血液中循环，并在其他组织中累积，引起神经损伤甚至死亡。
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* a1 b8 @: k% a. p5 t在一项针对 29 名患者的实验中， Alnylam 公司证实 patisiran 可以将甲状腺素运载蛋白的血液水平降低96%。该公司已经启动了一项更大规模的实验，计划将于 2017 年完成。并且 Alnylam 公司还在测试另外一些利用自身载体的 RNAi 药物，这些药物是将一种糖分子附着到小 RNA 上，靶向肝细胞上的一种受体。
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0 [6 ^' n9 r8 k3 p- S. s此外，美国加州的 Arrowhead Research 公司设计出了第三种重要的传递系统，利用一种可定制的高分子聚合物将 RNAs 传送到靶细胞中。现在这种传递系统正在进行临床实验测试。“我们投入了大量的时间，尝试解决传送问题，” Arrowhead 公司首席执行官 Christopher Anzalone 说。 2 w4 U- A- J! y9 `" x: o5 q

: L  W3 `$ e- \Alnylam 公司前任执行官、俄罗斯 Skolkovo 科学技术学院 RNA 中心主任 Victor Kotelianski 认为有必要持谨慎态度。 patisiran 大规模实验将有可能揭示出尚未浮出水面的一些副作用，这一 RNAi 疗法在命中目标方面有可能没有早期研究结果表明的那样精确。且该公司还没有证实从血液中除去错误的甲状腺素运载蛋白消除了患者的症状。 8 k/ i- B! d1 @8 P) ^

9 z6 z8 F6 B. o, N在 RNAi 应用方面仍然存在一些挥之不去的问题，使得大型公司暂停这项研究。“获得了一项 RNAi 技术，你不一定会知道它在临床上的应用，这些应用或许与大型制药公司的目标并不一致，” Haussecker 说。在诺华公司决定放弃大部分的 RNAi 药物开发项目之前，默克公司在 1 月 12 日宣布，以 1.75 亿美元将它的小 RNA 药物发现项目出售给 Alnylam 公司——而在 2006 年时默克投入了 11 亿美元强力启动它的 RNAi 研究项目。1 z3 f/ A( C9 ^