Stem Cell Rep：科学家发现可决定乳腺癌类型的新型转录因子SLUG（附原文）

坤明

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2014年5月5日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的一篇研究报告中，来自美国塔夫茨大学的科学家通过研究发现，在乳腺组织发育过程中，一种名为SLUG的转录因子在干细胞功能的调节上以及决定乳腺细胞是否可以成熟分化为基细胞或腔细胞上扮演着重要作用。
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研究转录因子，比如SLUG，其可以调节干细胞的活性以及乳腺细胞的身份，对于理解乳腺癌的发生以及乳腺癌不同亚型的产生非常重要，这对于科学家们开发新型靶向性疗法治疗乳腺癌也非常关键。8 A5 }" l8 h% ~. F, Z9 l3 F+ v
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干细胞是一种未成熟的细胞，其可以通过发育、分化成为机体不同类型的细胞，干细胞对于机体中许多组织的补充非常重要；乳腺组织包括两种类型的细胞组织：基细胞和腔细胞，转录因子比如SLUG，可以帮助在正常乳腺发育期间帮助确定细胞可以分化成为基细胞还是腔细胞，在癌症中，转录因子往往会失调，影响乳腺肿瘤的形成，在恶性乳腺肿瘤中，SLUG通常是处于过表达状态的。) s& D1 ]" N( P( e; ]. F& T
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此前研究中，研究人员发现某些常见类型的乳腺癌源于腔细胞，而一些罕见的乳腺癌却源于基细胞，这种在起源上的差别往往揭示了影响细胞分化为基细胞或腔细胞的基因可以影响乳腺癌的形成，由于SLUG可以调节乳腺细胞的分化，而长期以来研究人员也致力于研究SLUG在乳腺细胞分化和肿瘤形成上的角色。& H( E* Z2 I- I5 m9 w4 z
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本文研究中，研究者在人类乳腺细胞中降低了SLUG基因的表达，随后利用细胞分类技术将乳腺细胞分为基细胞、腔细胞和干细胞；下一步研究者利用数学模型来测定这三类细胞改变成为其它类型细胞的比率和频率，通过对比研究人员就可以揭示SLUG在调节基细胞、腔细胞和干细胞这三类细胞之间转化上的作用。
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1 y" n6 M( ^" s) D6 mSLUG缺失的小鼠表现出了乳腺细胞分化的缺失，而且肿瘤的形成和组织的再生也被明显抑制了，这也就表明SLUG对于维持哺乳动物腺体的正常基细胞和腔细胞的功能非常必要。最后研究者说道，SLUG或许会影响肿瘤形成过程中的干细胞活性，相关研究为开发治疗乳腺癌的新型靶向性疗法提供了一定的思路和研究依据。（/ X; p5 i" ~) c: n
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. o1 ]# B  E* h) X1 d3楼原文 感谢cyperus 提供

坤明

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doi:10.1016/j.stemcr.2014.03.008
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Sarah Phillips, Aleix Prat, Maja Sedic, Theresa Proia, Ania Wronski, Sohini Mazumdar, Adam Skibinski, Stephanie H. Shirley, Charles M. Perou, Grace Gill, Piyush B. Gupta, Charlotte Kuperwasser.+ v' f5 _! \  |" P+ _0 j7 s, n; z0 b

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Perturbations in stem cell activity and differentiation can lead to developmental defects and cancer. We use an approach involving a quantitative model of cell-state transitions in vitro to gain insights into how SLUG/SNAI2, a key developmental transcription factor, modulates mammary epithelial stem cell activity and differentiation in vivo. In the absence of SLUG, stem cells fail to transition into basal progenitor cells, while existing basal progenitor cells undergo luminal differentiation; together, these changes result in abnormal mammary architecture and defects in tissue function. Furthermore, we show that in the absence of SLUG, mammary stem cell activity necessary for tissue regeneration and cancer initiation is lost. Mechanistically, SLUG regulates differentiation and cellular plasticity by recruiting the chromatin modifier lysine-specific demethylase 1 (LSD1) to promoters of lineage-specific genes to repress transcription. Together, these results demonstrate that SLUG plays a dual role in repressing luminal epithelial differentiation while unlocking stem cell transitions necessary for tumorigenesis. 4 R" p4 U3 N4 g$ q* N

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