CART：治愈癌症的终极疗法？ - 干细胞行业新闻干细胞之家



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坤明

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发表于 2014-5-16 22:05 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

对于85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈这种可怕的恶性肿瘤，但对于艾米丽•怀特黑德（Emily Whitehead）而言却并非如此。5岁时，她被诊断出这种疾病，在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待期间，病情再次复发。这时医生们已经无计可施了。

除了一种疯狂的、以前从未用在儿童身上的试验性疗法：从6岁大的艾米丽身体里抽血，用一部设备提取她的白细胞，然后再输回体内。当时，宾夕法尼亚大学的科学家们利用改良的艾滋病毒，对那些白细胞进行遗传改造以使它们攻击癌细胞，然后重新注入体内。

但这些细胞也攻击了她的身体。艾米丽连续几天发高烧，不得不入院治疗。高烧下的她产生了幻觉，问爸爸：“我房间里怎么有池塘？”她被送往加护病房，戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。
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但奇迹出现了：医生们对艾米丽使用了一种类风湿性关节炎药物，阻止免疫系统的强烈反应，同时并未对癌细胞形成保护。艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。一周后，她的骨髓移植手术被取消了。艾米丽的父亲，电线工人汤姆•怀特黑德（Tom Whitehead）回忆道，艾米丽的医生史蒂芬•格鲁普（Stephan Grupp）打来电话说：“治疗起作用了。她摆脱癌症了。”8 j6 |& w5 x0 e, m& \8 q; z$ e$ ~

两年后，她依然身体健康，可以学钢琴，与她的狗狗滚作一团，甚至可以上学（她在患病期间不能上学）。“我已经做了20年的肿瘤学家。”格鲁普说，“我从未见过这样的事情。”艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。福布斯全球2000强榜单上的第三大制药公司诺华（Novartis）正在这种疗法作为其99亿美元研发预算的优先项目之一。8 K- S3 s' E( Y/ l2 \7 x- _
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一种针对癌症的全新武器挽救了艾米丽•怀特黒德的生命。( m7 K+ M% T: a* g0 ^
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癌症治疗革命
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我告诉研发团队，人力财力都不是问题。关键是速度。”54岁的诺华CEO约瑟夫•希门尼斯（Joseph Jimenez）说，“我希望听到需要什么来进行第三阶段试验，需要什么来使它上市。很多患者危在旦夕。不得不把患者拒之门外的痛苦迫使我们尽快行动，不让钱成为障碍。”4 R3 X: U/ ~( Z$ n1 {
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自从恐龙在地球上漫步以来，生物就饱受癌症的折磨。在与这个病魔的搏斗中，一次成功的试验可能就是一个里程碑。加上DNA测序设备（能够解锁遗传密码）的性能实现飞跃，最近研发的药物在治疗肺癌、黑色素瘤和其他致命性肿瘤方面取得了惊人的效果，有时甚至能使它们完全消失——尽管只是暂时的。就在去年，美国食品药物管理局（FDA）批准了9种抗癌靶向药物。抗癌药物还是一笔大生意。数据提供商艾美仕市场研究公司（IMS Health）的资料显示，去年肿瘤药物销售额达到910亿美元，是2003年时的三倍。
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但宾夕法尼亚大学的研究进展指向了更有意义的东西，将会成为人类历史上伟大里程碑的东西：真正治愈癌症的方法。在与艾米丽患有同种疾病的25名儿童和5位成人中，所有27人的病情都得到了完全治愈，没有再检查出癌细胞。! L- M  n' X6 _; R6 N: P

“这是惊人的突破。”药物研发顾问公司Icarus Consultants的萨莉•切奇（Sally Church）说。在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）研究类似疗法的克里斯托尔•麦考尔（Crystal Mackall）说：“这是一场真正的革命。这将为针对各种疾病的各种细胞和基因疗法敞开大门，因为它将证明这在经济上是可行的。”# b4 y( P+ n3 @9 a& q; [

前方仍然有巨大的障碍：诺华必须对全球各地医院里的儿童和成人进行临床试验，设立一家生产厂来为患者提供个性化治疗，并弄清楚如何限制那些几乎使艾米丽丧命的副作用。诺华预计，到2016年，所有这些工作都将完成，届时将向FDA提出申请。
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像这样的进展解释了希门尼斯为什么让他的制药巨头专注于以下这个说起来简单的使命：治愈癌症。诺华年销售额为580亿美元，抗癌药物贡献了其中的112亿美元。但他说，他正在“加倍押注”抗癌业务。今年4月，他与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）达成协议，本质上来说就是用未实现盈利的疫苗和消费产品部门外加90亿美元现金来交换葛兰素史克的癌症药物部门。目前，这个部门的销售额为16亿美元，但希门尼斯说，他能把该部门的三种药物变成销售额均达到10亿美元的产品。同一天，他把动物保健部门出售给了礼来（Eli Lilly）。5 {" y( o1 |% l8 e

他将这称为“精确并购”——换取你想要的部门，而不是出价1,000亿美元收购竞争对手，就像辉瑞（Pfizer）对阿斯利康（AstraZeneca）所做的那样。投资银行杰富瑞（Jefferies）表示，希门尼斯的举措（他称为“巨型合并的反面”）将使诺华的2016年销售额减少5%，但会每股收益（剔除非常项目前）增加10%。

希门尼斯有竞争对手，其中包括有史以来得到最多资助的一家初创公司：位于西雅图的朱诺治疗公司（Juno Therapeutics），亚马逊CEO杰夫•贝索斯（Jeff Bezos）是其投资人。但这在意料之中，因为潜力是如此的惊人和实在。“任何与这项技术产生联系并知道该技术能够做什么的人都会认为，他们正参与某种划时代的东西。”希门尼斯说，“我看着它，想到了它可能带来的重大突破。在今后20到30年里，你将看到癌症疗法的一场变革。”/ b& _+ B4 H8 @

宝贵的教训
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这是任何一家公司都曾试图实现的最具革命性的医学突破之一。但从表面上看，希门尼斯似乎不可能成为这项事业的支持者。就职业而言，他是做营销出身，2007年加入诺华之前，曾管理高乐氏（Clorox）和彼得潘花生酱（Peter Pan Peanut Butter）这样的品牌，之后负责经营番茄酱制造商亨氏（Heinz）的北美业务。但成为阿斯利康董事后，他对销售救人性命的产品有了兴趣。他被招入诺华，先是负责管理40亿美元的消费产品部门，儿童止咳贴片Triaminic和感冒药Theraflu就是该部门的产品。但他很快得到晋升，主管药物营销，后来成为CEO，令所有人都吃了一惊。4 _: D6 e# W3 j5 Y) s1 P" w9 h! N  K

希门尼斯的前任丹尼尔•威斯勒（Daniel Vasella）认为，希门尼斯能够带领公司渡过会很艰难的一段时期。希门尼斯上任后，消费者和动物保健部门的工厂曾因为生产问题而暂时关闭。依靠世界第二大的诺华仿制药部门和该公司的眼部护理部门爱尔康（Alcon），希门尼斯成功稳住了公司销售额和利润，分别为580亿美元和90亿美元左右。诺华还受益于持有竞争对手罗氏（Roche）33%的股份，后者的抗癌药物销售额高达310亿美元。后来他成功解决工厂生产问题，诺华股价在过去5年里大幅跑赢了标普500指数（176%对139%）和美国证交所的制药指数。5 j' ~& n0 _$ E: c0 K2 _' R

但希门尼斯的工作不是创造数据，而是保护遗产。威斯勒最自豪的时刻是决定忽略手下的营销人员，转而采纳俄勒冈州肿瘤学家布莱恩•德鲁克尔（Brian Druker）的意见。当时，德鲁克尔恳请他开发一种名叫格列卫（Gleevec）的抗癌药，威斯勒甚至写了一本关于这种药的书。格列卫成为突破性药物，帮助了几乎所有的慢性髓细胞白血病患者。这是一种特别罕见的血癌。患者需长年服用格列卫，而且该药非常宝贵，以至于诺华将售价从2001年的每年2.4万美元提高到现在的9万多美元，上涨三倍。即使是最吝啬的保险商也要买单，但有些患者可以免费得到。
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希门尼斯指出，当时营销部门的人认为格列卫的销售额只有4亿美元，但现在已经达到46亿美元，而且是诺华最畅销的药物。由此得出的教训是，把心思用在销售而不是药效上，对公司有百害而无一利。“我们不让运营部门的人参与早期研发阶段的重要决策。”希门尼斯说，“而其他公司可能会让他们参与进来，研究商业机会或者市场规模。我们已经说过，我们不想那样做。”2 w- M1 t# H+ `

格列卫改变了诺华公司总部的架构，这并非夸张。该公司总部位于瑞士巴塞尔，坐落于瑞士与法国和德国交界的莱茵河畔。单调的生产园区被重建成大学的模样，拥有方便人们交谈的路边咖啡馆和长凳，以及一栋由弗兰克•盖里（Frank Gehry）设计的玻璃建筑。威斯勒将公司的研发总部搬到马萨诸塞州剑桥市一栋由糖果厂改造而成的办公楼，带有漂亮的天窗和六层楼高的中庭，距离麻省理工学院只有一个街区。

格列卫的专利将在2015年7月到期，这对诺华来说是个不幸的消息。近来，诺华的研发已经滞后。InnoThink咨询公司的资料显示，在希门尼斯接过权杖前的10年时间里，该公司共推出16种新药，超过了其他任何一家公司，但在此后的4年时间里每年只有1种新药问世，数量仅为强生（Johnson & Johnson）的一半。% y5 T% v: Y' O6 F$ x5 q+ w

更糟的是，希门尼斯认为诺华错过了百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）开创的、利用免疫系统对付肿瘤的前沿新药。“我们在这个方面已经落后于业内领头羊。”希门尼斯说。他担心，诺华的科学家们把来自格列卫的另一个教训太放在心上。那个教训就是了解药物背后的生物化学机理至关重要。他指出，有些时候你只需要说：“这个有用，我们最好也参与进去。”
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曙光初现

对于诺华而言，一位名叫道格拉斯•奥尔森（Douglas Olson）的患者改变了一切。当时64岁的奥尔森在14年前就被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病。他的病已经对化疗不再有反应，如果不进行风险很高的骨髓移植手术，他就只有两年可活。后来，他接受了不久后被诺华买下的那种细胞疗法。他高烧到103华氏度（39.4摄氏度），肾脏开始衰竭，必须入院治疗。他的肾脏挺了过来，但癌细胞没能做到。5磅重的癌细胞从他的血液和骨髓里消失了。“我的思想发生了彻底的转变。突然之间，你的体内不再有这种东西等着杀死你了。”奥尔森买了一条船。四年后，仍然未检出癌症的他在其位于宾夕法尼亚州的地产上接受了福布斯的采访，周围摆放着用电锯锯断的树木。. O0 H' j: ?0 b. b; v1 x

2011年8月，奥尔森的治疗结果被发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上，没有公开他的姓名。同一时间，来自其他两位患者的数据发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。“手机开始响个不停，既有想开公司的人，也有各种各样的风险投资家，什么人都有。”宾夕法尼亚大学研究人员卡尔•琼（Carl June）说。他的团队发明了那种疗法，而他在3年前还曾经为筹集研究经费而发愁。“三大制药公司也找上了门。这真是不可思议。”3 H1 S/ z$ I  V- Q4 a/ W( l" e
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这三家公司（由于保密协议的缘故，其中两家公司的名称仍然没有公开）提供了相同的格式化财务条款：2,000万美元预付款，根据销售情况支付的专利费，以及付给宾夕法尼亚大学一大笔钱。相比自己创办一家生物科技公司所可能得到的收益，卡尔从中获得的报酬十分微薄，但他说他不在乎。自己开公司这条路太过缓慢，请求尝试其治疗方法的患者数量已然超过了他的收治能力。

诺华全力出击。研发主管马克•费什曼（Mark Fishman）亲自出马，他认识卡尔的上司、宾夕法尼亚大学医学院院长拉里•詹姆森（J. Larry Jameson），两人在他们的医学生涯早期就已经相识。这种私人关系起到了帮助作用。卡尔认识诺华的转化医学主管芭芭拉•韦伯（Barbara Weber），诺华的科学家赛思•艾登伯格（Seth Ettenberg）也与卡尔有来往，两人拥有共同的使命感——艾登伯格之所以投身癌症研究，原因是他的兄弟死于白血病。和费什曼一样，卡尔常说治愈癌症是他的人生目标。但卡尔接受诺华的真正原因在于格列卫的故事。诺华已经对血癌有所认识，了解相关的技术突破，这对他来说足够了。  {& \% }6 }5 `+ [5 ]. |0 f

但将卡尔的灭癌细胞疗法进行商业化推广不同于以往的任何药物开发计划。科学家们把这些细胞称为嵌合抗原受体T细胞，简称CART。T细胞是免疫系统里最凶猛的“猎人”。它们通过自己的受体来感知表面存在特定蛋白质的细胞，以这种方式锁定受感染细胞和癌细胞，然后杀死它们。CART就是科学家们增添了嵌合抗原受体，这种人造受体由鼠源性抗体和人源化抗体的受体片段拼接而成。人造受体的基因密码通过病毒录入T细胞的DNA，这种病毒常常是改造的HIV病毒。受体如果发现癌细胞，不仅会杀死它，还会开始分裂，在体内创造出灭癌大军。2 r3 r8 u0 K* r+ q" v, d# w/ _

面临的挑战4 K8 Z* V6 ?3 ?6 W& S

CART也存在局限性。“到目前为止，它只适用于血癌，而且技术含量高，是定制疗法，需要大笔投资。”美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）主席克利福德•休迪斯（Clifford Hudis）说。尽管如此，CART仍然令他激动不已。目前的CART不仅会杀灭癌细胞，还会摧毁B细胞，也就是在白血病中发生病变的那种白细胞。患者可能在其余生不得不持续注射B细胞生成的丙种球蛋白。如果CART疗法流行起来，可能没有足够的丙种球蛋白供人们使用。- p# k7 L) F( |& ~
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首先遇到的挑战是弄清楚如何对急性淋巴细胞白血病患者实施个性化治疗。他们的血液需要在医院里进行过滤，然后送往诺华，最后送回。你如何做到这一点？幸运的是，有一家名叫Dendreon的生物科技公司解决了其前列腺癌药物Provenge也遇到过的这个问题。对诺华而言，更加幸运的是，Provenge不是那么有效，以失败告终，Dendreon希望将一家生产厂出售。诺华向Dendreon支付了4,300万美元，并留下了该工厂300名员工中的100人。实际上，诺华的疗法比Provenge更加容易管理：T细胞可以冷藏运输，Provenge不能。在宾夕法尼亚大学负责细胞培养的研究人员布鲁斯•莱文（Bruce Levine）说，该工厂意味着美梦成真。“试验结果已经有了，技术已经有了。”他说，“就差生产了。”
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获得批准不是难事。CART对所有癌症都有效吗？像格列卫这样的靶向药物对血癌的疗效要好于对肺癌或乳癌等实体肿瘤（它们制造出墙一样的组织来保护自己）的疗效。CART可能也是如此。即便同样是白血病，从治疗艾米丽那种急性的变成治疗奥尔森那种慢性的，完全治愈率也会从90%跌至50%。9 j/ h8 G1 z5 X8 k  N4 G

“那些引人注目的试验结果是否将向我们证明它们就是我们一直在寻找的药物，或者是我们朝正确方向迈进的首个明确信号？现在给出答案还为时尚早。”乔治敦大学隆巴迪癌症中心（Lombardi Cancer Center）的负责人路易斯•韦纳（Louis M. Weiner）说。美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）前主席、诺华董事查尔斯•索耶斯（Charles Sawyers）说，虽然这些细胞“令人惊叹”，但“我们不知道的是，应用范围有多大？”宾夕法尼亚大学和诺华将很快开始研究间皮瘤（一种肺癌），以解答那个问题。) H# {" r2 F, g0 d: g$ H1 c5 k0 ^
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然后是竞争对手的问题。诺华的合作伙伴卡尔不是唯一一个想到利用CART来对付癌症的人，只不过是第一个公布证据证明它有效的人。其他人也走在同样的道路上，其中大多数人将他们的努力集中到一家生物科技公司：西雅图的朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）。
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朱诺是西雅图弗雷德•哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）负责人拉里•科里（Larry Corey）的智慧结晶，或许可以说，这家中心的工作就是研究免疫系统通常是如何抑制癌症的。美国国家癌症研究所前所长理查德•克劳斯纳（Richard Klausner）帮助该公司找到了投资者：阿奇创投（Arch Venture Partners）、阿拉斯加永久基金（Alaska Permanent Fund）和包括贝索斯在内的其他人，他们总共投资了1.75亿美元，这可能是生物科技领域里最大的A轮融资。
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令他们争相追捧的原因在于，六位来自弗雷德•哈钦森癌症研究中心和其他地方的CART领域顶级研究人员联手打造下一代的灭癌细胞。“我们希望成为治病救人、市值达到500亿美元的公司。”阿奇创投合伙人罗伯特•内尔森（Robert Nelsen）说。虽然诺华收购了Dendreon旗下多家工厂中的一家，但朱诺招募了建立这些工厂的那个人：50岁的Dendreon前CEO汉斯•毕晓普（Hans Bishop）。“我从未见过像这样的早期临床数据。”他说，“我在这个行业里摸爬滚打了很长时间，长期参与临床开发，但我们现在看到的东西大为不同，就像是白天与黑夜的差别。”
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今年2月，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）的联合创始人迈克尔•萨德莱恩（Michel Sadelain）公布了急性白血病的治疗数据，与诺华的数据展开竞争：他的CART使21名成人中的18人得到了完全治愈。还有朱诺公司在西雅图创造的其他CART，导演了像米尔顿•莱特三世（Milton Wright III）这样的奇迹故事。现年20岁的莱特在8岁时患上急性淋巴细胞白血病，病情两度复发，时间相隔5年。他长相俊美，只不过因为化疗的缘故心脏不好，使他失去了一所社区大学的橄榄球奖学金。第三次病发时，他接受了CART治疗，出现高烧和低血压症状，但癌细胞消失无踪，于是取消了骨髓移植手术。
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朱诺正在弗雷德•哈钦森癌症研究中心开发的下一代CART疗法似乎只会导致更为轻微的高烧症状。到目前为止，患者只需要服用泰诺（Tylenol）。朱诺甚至拥有另一个选择：一种使用自然而非人造受体来探测癌细胞的T细胞。朱诺将进行混搭以创造出更好的CART。

关于这种疗法的伦理之争已然山雨欲来。朱诺和其他的CART研究机构表示，从道义上讲，他们应该向患者提供骨髓移植手术，因为该手术虽然常常致命，但却是经过验证的治愈方法。到目前为止，参与诺华和朱诺研究工作的很多患者都没有做这种手术。宾夕法尼亚大学的研究人员说，他们的很多患者不适合接受骨髓移植手术，而他们的CART疗法在有些患者身上似乎能多年有效。  f* @! J2 b  a7 }2 y) ^
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其他竞争对手包括MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）独力进行的CART项目，凯德药业（Kite Pharma）与美国国家癌症研究所免疫学先驱史蒂文•罗森伯格（Steven Rosenberg）搭档开展的项目，以及生物科技巨头赛尔基因（Celgene）与小企业蓝鸟生物（Bluebird Bio）合作进行的项目。6 W( |/ v% n! H9 h6 k
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“看看像赛尔基因这样的公司，你知道他们能搞定。”希门尼斯说，“他们应该搞定。这对患者有好处。我们希望打败竞争对手，但实际上我们正在利用竞争对手来促使我们为患者解决问题。”

希门尼斯说，尽管CART疗法具有重大的历史意义，但开发癌症新疗法的最大障碍可能是经济而不是科学。“以现在的价格推出重复的疗法并期望人们买单，大家都知道这种事情不会发生。”他说，“需要对癌症治疗的整个定价体系进行反思，因为现在的价格水平无法长期维持下去。”

实际上这就是他扩大公司癌症部门（以便于竞争），同时押注于最大胆技术的原因。他认为，在今后10年，由于人口老化和疾病的缘故，世界各国将被迫加倍提高医疗支出，医疗保健公司将迎来“残酷的新世界”。矛盾之处在于，支出的迅速提高将导致政府试图削减支出，使医院、医生和制药公司之间的竞争变得更加激烈。2 H8 H: Q: Y% \7 o
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“尽管医疗支出将提高近一倍，但你将看到那些公司被这种新的环境压垮。”希门尼斯说。他的一支团队正在积极探索癌症药物定价的新方法，几种药物以统一价出售，或者医疗系统和保险商根据有多少患者得到治愈来付款。
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当研究人员说起CART时，他们常常谈到骨髓移植手术的费用（一个疗程需要35万美元）。为什么不呢？用于治疗罕见病的生物科技药物每年需花费40万美元甚至更多。但希门尼斯说，这个价格太高了，即使是突破性药物，费用也必须降下来。+ o% Q. f6 D! V
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今年早些时候，诺华以未公开的价格收购了CoStim公司，藉此进入癌症免疫治疗药物领域，因为诺华觉得自己需要将这类药物与其靶向药物和CART结合起来。这也是他与葛兰素史克达成那个协议的原因。这宗交易不仅让他摆脱了未实现盈利的部门，还使他拥有了与未来的药物买家——政府和保险公司——进行谈判的砝码。3 R0 L' w+ C$ c0 K7 y" e

他与葛兰素史克CEO安德鲁•维迪（Andrew Witty）在欧洲制药行业组织的会议上见面。他们开始说起疫苗，很快发现两家公司都拥有对方想要的业务。他们努力推动这宗复杂的交易在公司里获得通过，每周都要交谈数次，包括复活节那天，以便尽快完成交易。最困难的时刻是确保在事情进展不顺的情况下，诺华有权退出两家公司合资建立的消费者保健公司。该公司将由葛兰素史克掌控。8 t' P+ \4 C# R
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诺华能否成功？在新药方面，10年前该公司是领头羊。现在，调研公司Sector & Sovereign Research的新调查显示，诺华在22家企业中仅排名第18位。这份调查根据研发投入的经济回报来对制药企业进行排名。但情况正在发生变化，CART和两种心脏药物可能大受欢迎。正如格列卫所示，只需要一种药物就能改变一家公司的命运。- ?. I9 I2 B: k! ?& t& R8 P! k
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CART挽救的首位患者道格拉斯•奥尔森是CART的信徒。“就我而言，我被治好了。”他说，“我甚至没想过病情会复发。我没有这样想过。这就像是你突然之间能够自由呼吸了  。”

（本文来自福布斯）