Science：揭示干细胞自我更新的最小工具箱

小豆芽

结合计算机科学算法和生物学数据，研究人员构建出了培养物中小鼠胚胎干细胞（ESCs）自我更新所必需的最少数量的因子模型。尽管科学家们很早就知道一组转录因子是干细胞维持的必要条件，那么到底哪些是至关重要的因子？它们之间可能存在的大量相互作用使得这一问题变得极为复杂，仅凭实验室的研究工作无法做出解答。
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来自维康信托基金会-医学研究理事会剑桥干细胞研究所的Austin Smith，与来自英国微软研究计算机科学实验室的研究人员合作，将参与干细胞自我更新的20个关键转录因子的实验数据整合到了一起。发表在6月5日《科学》（Science）杂志上的这一模型，表明了12个转录因子组成的相互作用网络有可能是维持小鼠ESC状态的所有必需条件。% e, `  u6 A, C  u- E- e4 X
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Smith说："我们想知道一些干细胞转录因子的相互关联机制，并阐明在不同的培养条件下这些细胞是如何运转，且仍然维持干细胞状态的。借助这种模型方法，我们绘制出了转录因子关联图，其与试验数据相一致。"3 A: H$ \  _/ `. L. h

, N+ u/ z0 U" J9 {! B6 q) c系统生物学研究所教授黄穗（Sui Huang，音译）说："结果表明，自我更新基因网络很简单。很早以前我们就知道最好的信息处理网络应该是平均每个基因两种联系。研究结果与这一普遍原理接近，是引人注目的。"7 f( F" U. y6 x; [
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西班牙庞培法布拉大学的系统生物学教授Jordi Garcia-Ojalvo表示赞同："这一研究证实了一个假说：相对较少数量的元件及相互作用可以定义细胞的行为。以往曾在其他的生物过程例如昼夜节律性、细胞周期、甚至干细胞多能性中描述过这一概念，此处是通过系统分析一个数据驱动的计算模型证实了这一点。". C  X/ d( @7 k4 c  w) f  I

1 G2 E+ n& i( ~8 M- v3 h9 m西奈山黑人家庭干细胞研究所所长Ihor Lemischka说："这是第一个干细胞命运决定计算模型。利用这一模型，我们现在获得了一些可测试的预测结果。未来，在无需尝试极大数量的细胞培养条件的情况下，这将推动我们了解如何生成心肌或其他特异的细胞类型。"
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' d! y- g, j  E! zSmith和同事们一开始对来源于囊胚的稳定、纯系小鼠培养ESCs细胞群展开了研究。微软研究团队构建出的软件生成了数以亿计有可能解释干细胞自我更新的模型。其中大多数的模型遭到了Smith实验室的实验数据挑战，被证实无效。在这些实验操作中，Smith和同事们检测了23种不同细胞培养条件下（所有的都维持了多能性）ESCs的基因表达。% n  d& s4 v, \" ^& o
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剩余的模型都包含了12个转录因子组成的核心网络，其中包括Sox2和Oct4，其揭示出通过16种相互作用来调控自我更新的机制。( m8 d8 c) l' u, |. K

  P" U. g0 F' B0 i研究小组随后用最小的模型预测了，抑制一种特异的转录因子是否能够维持干细胞状态或是会促进分化。研究人员在实验室测试了37种模型预测，其中26种正确。
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一个仅基于基因表达数据的网络可以相对准确地预测多种遗传互作的效应，对此Garcia-Ojalvo表示惊喜。他指出，利用其它的实验或纳入蛋白质互作数据可进一步提高准确性。
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与此同时，在发表于同一日《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的一项独立研究中，来自芝加哥大学的结构和蛋白质生物学家ShoheiKoide以及同事们指出了使得小鼠ESCs分化的一种蛋白质相互作用。Garcia-Ojalvo说："Science论文中这种模型方法或许可用于于分析多能性中的蛋白质互作。"* r, o& D8 I+ P5 Q

  g5 @- @0 [. w4 J+ e+ NSmith说，目前尚不清楚引起小鼠和人类ESCs分化的确切机制。但他认为其研究小组的研究共组有可能提供帮助："我们认为我们现在获得了很好的起点，可以开始去解答这一问题。"
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有这一工具箱在手，Smith研究小组现正在探讨是否能够利用这些最低限度的条件将人类ESCs重编程至更为初始的状态。
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原文检索：# H/ M3 f# x, Y

7 K) v5 j: t( ~5 I/ o2 P4 tS.-J. Dunn, G. Martello, B. Yordanov, S. Emmott, and A. G. Smith. Defining an essential transcription factor program for na?ve pluripotency. Science, 6 June 2014; DOI: 10.1126/science.1248882
; _6 l* l  A2 E! s" E/ YNorihisa Yasui,Greg M. Findlay,Gerald D. Gish,Marilyn S. Hsiung,Jin Huang,Monika Tucholska,Lorne Taylor,Louis Smith,W. Clifford Boldridge,Akiko Koide,Tony Pawson,Shohei Koide. Directed Network Wiring Identifies a Key Protein Interaction in Embryonic Stem Cell Differentiation. Molecular Cell, June 5, 2014; DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.002
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