锤炼抗癌的利器——溶瘤病毒(ZT)

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       生物通报道：有些病毒天然就具有靶向肿瘤细胞的能力，人们将它们统称为溶瘤病毒。如今，溶瘤病毒已经成为了人们对抗癌症的重要武器。
0 I, M  J+ f' E3 w. \- ]      二十世纪初期，医生们发现一些癌症患者在受到病毒感染之后，体内的肿瘤得到了抑制。在那之后，人们逐渐意识到溶瘤病毒的巨大潜力，开始尝试利用这些病毒直接杀死肿瘤细胞，同时训练免疫系统对癌症发起有效攻击。3 C" x; E% u3 b. q/ [
       目前市面上虽然只有一种被批准的溶瘤病毒药物（中国），但许多溶瘤疗法已经进入了后期临床试验（包括Amgen公司的T-VEC和SillaJen公司的Pexa-Vec），并且表现出极大的治疗潜力。此外，世界各地的研究者们还在不断开发以溶瘤病毒为基础的抗癌新药。
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& h# ]4 S& D  j) |; F病毒VS肿瘤
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1 H0 ?. L  u2 f- X. S       溶瘤病毒能够区分正常细胞和癌细胞，而且更喜欢感染癌细胞。病毒的这种嗜好，依赖于多种肿瘤突变的集体效应。
, F% y" q9 @! t2 I. ]& `: n       对于病毒来说，肿瘤能够提供更大的复制机会。而且肿瘤细胞的表面受体更多，让病毒更容易与之结合。为了躲避免疫攻击，肿瘤细胞会沉默先天免疫系统（比如干扰素信号传导），而这样的机制对病毒同样有利。为了支持自身的快速增殖，肿瘤细胞中的核苷酸的水平更高，为病毒复制提供了丰富的物质基础。此外，肿瘤能够通过关闭死亡通路实现永生，为病毒提供永久性住所。
6 Z/ y, o" ^$ ?2 G" }# W       然而，病毒和癌细胞之间的关系并不是互惠互利的。一旦病毒进入肿瘤细胞，就会根据自己的生命周期将其裂解和破坏。它们还能关闭肿瘤的血液供给，激活肿瘤特异性的免疫细胞，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，有效杀死肿瘤细胞。1 ?$ @8 m+ m5 C
       二十世纪五十年代中期，美国NIH的研究人员观察到，腺病毒可以杀死体外培养的HeLa细胞。他们在此基础上开发了首个溶瘤病毒抗癌法，并将其用于宫颈癌的治疗，但这些患者最终都未能幸存。差不多同一时期，早期化疗展现出了自己强大的抗癌能力，于是人们将溶瘤病毒摆在一边，将化疗作为癌症的主要治疗法。
  H. u1 @, y. h8 b3 i       差不多二十年后，溶瘤病毒才迎来了自己的强势回归。1974年日本医生Teruo Asada发表了一系列图片，向人们展示了腮腺炎病毒缩小肿瘤的强大能力。这些对比强烈的图片，让溶瘤病毒再度引起了人们的注意。3 s* R$ c, |( B8 k" h* N

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寻找完美的溶瘤病毒
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       空气、土壤、水，病毒几乎无处不在。尽管许多人类病毒是强大的癌症杀手，但它们也有脱离免疫系统控制的风险。最完美的溶瘤病毒，需要在抗癌活性和安全性之间找到平衡。在这些病毒完成抗癌使命之后，免疫系统要能够将其彻底清除。
) a3 X# F1 n4 I; t) g' M) \0 [3 _4 G8 Y: D       每种病毒都有自己独特的一面，找到安全而有效的抗癌病毒并不容易。1963年匹兹堡大学的William Hammon在24种非人类的动物病毒中进行筛选，找到了六种潜在的癌症杀手。最终Hammon的溶瘤病毒名单被缩减为两个，牛和马的疱疹病毒，这两种病毒至今还在被人们研究。: L3 P# {/ L- C( [7 {* v
       目前，人们主要在腺病毒、疱疹病毒、棒状病毒、痘病毒、副粘病毒、呼肠孤病毒、囊膜病毒、细小病毒和小核糖核酸病毒中寻找可用的溶瘤病毒。据统计，现在有不少于50种溶瘤病毒进入了临床试验。
) n; Q' ]( P- S& @' a& B5 J       加拿大东安省儿童医院研究所(Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute)的David Stojdl实验室，一直致力于在棒状病毒家族中筛选合适的溶瘤病毒。他们筛选了来自世界各地的棒状病毒分离株，最终找到了强大的溶瘤病毒Maraba。研究显示，Maraba病毒能够杀死大肠、乳腺、中央神经系统、皮肤、肺、卵巢和前列腺的肿瘤。据称，改造后的Maraba病毒在小鼠和瘊子中表现出了安全的抗癌能力，今年晚些时候这种病毒将进入1期临床试验。' N0 N( f- x1 y& ~- p  g

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/ F; m/ P) X1 N- t构建更好的病毒" o0 c4 g! S& M2 S8 ~' `" T9 L3 T

2 _) x, D- G/ W, B; y       除了寻找天然的溶瘤病毒之外，人们也在尝试创造更强大的溶瘤病毒，传统方法是让病毒在肿瘤组织中进行多轮复制，或者用UV照射催生病毒突变株。这样得到的病毒往往具有更优异的性能，例如在敏感细胞中高效扩散、更快复制出大量病毒群体、或者生成更多合胞体等等。
, Z# `. |3 p7 X( `      随着遗传重组技术的出现，对溶瘤病毒安全性和有效性的改良也变得容易起来。虽然许多病毒对肿瘤的亲和力高于正常组织，不过为了安全起见人们还是通过基因工程，增强了病毒复制对肿瘤特征的依赖。5 O) x- J, A8 E; b2 m
        Amgen公司的 T-VEC和SillaJen公司的Pexa-Vec，就含有锁定其肿瘤特异性的特殊突变，这些突变针对的是肿瘤对干扰素应答的影响。改良版Maraba病毒也含有类似的突变，此外研究者们还增强了这种病毒在肿瘤细胞中的复制率和毒性效应。
2 D/ x& z/ y6 k, ]4 w/ j5 m# V# E       在高通量基因组分析技术的帮助下，人们现在可以从头设计溶瘤病毒。基因组分析能够揭示单个基因对病毒关键性能的影响，比如感染能力、传播能力、生存能力、免疫活化能力和抗癌能力。在此基础上，研究者们可以设计出完美的癌细胞杀手。举例来说，Stojdl实验室的研究人员使用高通量自动化技术筛选了数千个基因，确定了溶瘤性牛痘病毒的最小骨架。他们正在癌细胞中解析，阻碍溶瘤病毒活性的通用基因，希望由此设计出携带microRNA的溶瘤病毒，对这些基因进行抑制.

碧螺春的秋天

利用病毒治疗肿瘤和利用疟原虫治疗肿瘤一样让人听起来不大放心，不过如果可以很好的控制靶向性，而且能够控制治疗结束后的后续病毒清除，还是很好的办法啊

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  M! z( x5 ]3 a$ Y+ o% G        二十世纪初期，医生们发现一些癌症患者在受到病毒感染之后，体内的肿瘤得到了抑制。人们将这些攻击肿瘤的天然病毒称为溶瘤病毒。后来科学家们逐渐意识到溶瘤病毒的巨大潜力，开始尝试利用这些病毒直接杀死肿瘤细胞，同时训练免疫系统对癌症发起有效攻击。  
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) b. R# @7 i6 L/ B让免疫来帮忙" z) a% e8 N- p
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       溶瘤病毒不仅能够直接杀死癌细胞，还能训练免疫系统将癌细胞视为威胁。免疫系统的识别能力是其应答机制的核心。在与病原体经年累月的接触中，免疫系统的识别能力不断得到巩固和更新。人们在这一机制的基础上制造出了疫苗（低风险的病毒），让免疫系统学会识别和处理类似的病原体。天花就是这样被消灭的，麻疹、小儿麻痹、带状疱疹等儿童感染也由此得到了控制。 6 ^1 T7 n' A) C8 X
      溶瘤病毒能够帮助免疫系统识别和攻击癌症。从本质上看，肿瘤是一大块过度生长的“自身”组织，因此免疫系统对它们的识别能力受到了一定的限制。溶瘤病毒感染癌细胞之后会将其裂解，释放出其中的炎症因子、癌症蛋白和致病性残渣。这时免疫系统就可以做出正确的应答，并在炎症消除后清除剩下的病毒。同时，免疫系统也会牢牢记住这次战斗的对手，癌细胞和病毒。
" D) p/ R$ ?9 U       利用这一机制，人们可以将溶瘤病毒开发成为癌症疫苗。参与癌症疫苗合作计划的一些机构，已经构建了由溶瘤病毒和非溶瘤病毒组成的混合疫苗，其上覆盖着常见的癌症抗原NY-ESO-1。他们用这种疫苗帮助黑色素瘤患者的免疫系统做出抗癌应答。研究显示，免疫细胞对NY-ESO-1的应答越强，治疗效果就越好。其中，先接种牛痘疫苗后接种禽痘疫苗的患者活得最长。
+ i7 Q. c+ s' H2 Y  i6 W, a$ P       除此之外，溶瘤病毒还能重新唤醒机体的免疫系统，尤其是在癌症手术之后。在大型手术之后，机体往往会关闭所有非必须的系统（包括免疫系统），将能量投入到修复过程中去。这就给漏网的恶性组织提供了活化、生长和扩散的理想环境。而溶瘤病毒可以克服这样的免疫缺陷，这些病毒的出现能够激活免疫系统，推动免疫细胞成熟并使其恢复功能。尽管还不清楚这一现象的具体机制，渥太华医院研究所的Rebecca Auer团队已经成功使用溶瘤病毒Maraba和牛痘病毒，在小鼠肿瘤手术后成功激活了免疫细胞，恢复了它们分泌细胞毒性分子和抗肿瘤细胞因子的能力，阻止了癌症的复发。（延伸阅读：Nature特写：如何捕捉癌细胞的一举一动）) C' o( f, S1 Y; x# u9 [
       在抗癌斗争中得到免疫系统的帮助，将大大提高药物对转移瘤的治疗效果。免疫细胞几乎能到达任何地方，经过溶瘤病毒的训练，这些免疫细胞能够有效识别和摧毁转移瘤。举例来说，将溶瘤病毒注射到小鼠左腿的肿瘤，也能对右腿的肿瘤产生治疗效果。人们在用T-VEC治疗转移性黑色素瘤患者时，也发现了类似的现象。研究显示，注射溶瘤病毒能够成功缓解受到感染的肿瘤和未受感染的转移瘤。

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# c; b) `0 N9 t' S# S5 h5 y双管齐下的免疫疗法
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  ?) `  L, J# o: \: ]" k      传统的免疫疗法，主要通过活化刺激通路或者失活抑制通路来调节免疫系统。Provenge是首个面世的这类药物，它于2010年被FDA批准用于前列腺癌治疗。Provenge包括载有前列腺特异性抗原（PAP）的树突状细胞和一种细胞因子，能够刺激患者机体产生抗肿瘤的免疫应答。之后，FDA和欧洲药品管理局又批准了首个激活免疫系统的单克隆抗体——ipilimumab，这种药物旨在激活黑色素瘤患者体内的T细胞。
- Y' w  N! `$ {# n% c       时至今日，免疫疗法正在逐渐成为抗癌研究的主流。举例来说，NIH的Steve Rosenberg团队从患者肿瘤分离免疫细胞，将其活化并在体外扩增，然后再输回患者体内，以治疗转移性黑色素瘤。宾夕法尼亚大学的Carl June团队，正在通过基因工程构建能识别癌症靶标的免疫细胞，用来治疗B细胞淋巴瘤等液态瘤。
  _' R0 m' I5 f4 }4 W       溶瘤病毒本身也属于一种免疫疗法，需要依赖免疫系统来释放全部的抗癌潜力。将溶瘤病毒与传统免疫疗法结合起来，有望大大增强机体的免疫应答，获得更好的癌症治疗效果。纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心在这一方面取得了令人兴奋的成果，他们将溶瘤病毒与单克隆抗体联合使用，更好地控制了转移性的黑色素瘤。此外，数学模型也告诉我们，溶瘤病毒和免疫疗法联用的确可以提高抗癌的效果。
$ S: K( X5 J/ s      越来越多的证据表明，免疫系统是癌症药物取得长期疗效的关键。如果免疫系统可以通过训练，像识别病毒感染一样有效识别肿瘤，我们就会进入癌症治疗的黄金时代。溶瘤病毒能够将肿瘤与感染性刺激联系起来，帮助免疫系统对抗癌症。实际上，已经有一些包括溶瘤病毒的联合疗法，在癌症患者中起到了长期的治疗作用。
* t( F/ f7 w0 Q       能帮助免疫系统攻击癌细胞的，并不只有病毒。一些细菌不仅能够增加肿瘤对病毒的敏感性，它们本身也可以引起抗癌的免疫应答。可见，病原体将成为机体的好朋友，帮助免疫系统击败癌症。