干细胞调控和肺癌发展之间有何联系？

坤明

生物通报道：目前，加州大学洛杉矶分校（UCLA）Brigitte Gomperts博士带领的研究小组，发现了被认为是肺癌发展的第一阶段的过程的内部活动。这项研究解释了修复肺部组织的成人干细胞生长的调控因子，如何能够引发癌前期病变的形成。' f/ I+ E! D3 G( ?9 ~: ?  M
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这项为期三年的研究，最终会带来新的个体化肺癌治疗方法。肺癌是一种致命的疾病，美国大约29%的癌症死亡是由肺癌引起。
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# C6 K+ R; ~: j6 a- J, }相关研究结果发表在2014年6月19日的国际知名期刊《Cell Stem Cell》。Gomperts是UCLA再生医学和干细胞研究Eli和Edythe布罗德中心及UCLA综合癌症中心成员，她与博士后研究人员Manash Paul和Bharti Bisht，都是本文的共同第一作者。
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肺气管中的成人干细胞，可修复损伤或吸烟、污染、病毒或其他因素所致疾病后受损的气管。Gomperts和她的研究小组发现，这一修复过程，受到活性氧（ROS）分子的紧密调节。
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5 o6 ]: P' a5 W% {% \  l0 l; U最近的研究表明，低水平的ROS，对于传递信号给干细胞执行重要的任务——例如修复组织损伤，非常重要；而高水平的ROS可引起干细胞死亡。但是，启动这个修复过程所需要的ROS水平，仍然是研究人员讨论的主题。
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- t; P! L" w7 l这项研究发现，ROS在气管干细胞中从低到中等水平的动态流量，是驱动这一修复过程的因素，正在修复的细胞中的ROS水平，迅速回落到很低的水平，以防止细胞过度增殖。# h( E7 O3 n& y9 h$ h; J% \, V( ~

8 v6 T& i6 v7 i/ F. _Gomperts实验室发现，ROS回落到低水平受到调控，如果这种正常调控被打乱，相当于拉动了干细胞的刹车：它们会继续制造过多的干细胞，这会导致细胞不成熟，反而成为癌前期病变。随后，这些病变部位的细胞，随时间推移会发生渐进式的遗传改变，最终会导致肿瘤的形成。0 G1 U  H' [% `$ s. h

) X7 r, B+ |* i0 ?0 i; uGomperts称：“低的ROS可保持干细胞处于待发状态，因此你的身体处于平衡，准备好应对损伤和修复。这种ROS调控的缺失，可导致癌前期病变。现在，利用适当的癌前期模型，我们可以开始寻找我们所说的‘驱动突变’，或那些使癌前期病变发展为成熟癌症的特殊变化。”  g2 F( E7 H, U; }& \5 A

/ _" C8 D/ t1 \; e8 U# R' ^! a8 KGomperts指出，因为许多不同的因素——包括香烟烟雾、污雾和炎症——都可能引发气管干细胞中的ROS增加，研究人员可能最终会根据病因来定制治疗方案。她说：“一个人可通过多种方式发生癌前期病变，所以在不同的人群中，这个过程是不同的。想象一种个性化的方法，来确定患者体内什么途径出了错，就能够使我们采取针对性的治疗方法。”
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0 v+ y; G9 N( m+ t$ ?本研究的最终目标是，发展一种靶向策略，通过靶定这些病灶的生物学，阻止癌前期病变的形成，从而阻止肺癌的发展。# A) L% v9 q9 j' _' }% W

4 {, N. L1 b$ _. |2 p$ c7 a9 L5 lPaul称：“我们的研究非常有意义，因为它揭示了肺癌是如何形成的，有望为这种可怕的疾病带来新的治疗方法。”
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( g7 t" k* I3 [$ r& Y) a2 R+ m这项研究的显著之处还在于，它明确地确定了ROS如何影响干细胞的增殖。
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（生物通：王英）

坤明

Dynamic Changes in Intracellular ROS Levels Regulate Airway Basal Stem Cell Homeostasis through Nrf2-Dependent Notch Signaling% S; b' B( j4 I

& }" C4 S7 |% v7 ^$ ^) s9 a( Z4 ~Summary: Airways are exposed to myriad environmental and damaging agents such as reactive oxygen species (ROS), which also have physiological roles as signaling molecules that regulate stem cell function. However, the functional significance of both steady and dynamically changing ROS levels in different stem cell populations, as well as downstream mechanisms that integrate ROS sensing into decisions regarding stem cell homeostasis, are unclear. Here, we show in mouse and human airway basal stem cells (ABSCs) that intracellular flux from low to moderate ROS levels is required for stem cell self-renewal and proliferation. Changing ROS levels activate Nrf2, which activates the Notch pathway to stimulate ABSC self-renewal and an antioxidant program that scavenges intracellular ROS, returning overall ROS levels to a low state to maintain homeostatic balance. This redox-mediated regulation of lung stem cell function has significant implications for stem cell biology, repair of lung injuries, and diseases such as cancer.
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