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单个核细胞

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发表于 2014-7-11 09:54 |只看该作者 |正序浏览 |打印

本帖最后由单个核细胞于 2014-7-11 09:54 编辑

[记7.7海通医药细胞治疗电话会议] 450方同时接入&37次“烤问”细胞免疫治疗 ——史上最详细记录之一; z! R6 ?! ?" o. J0 Z

嘉宾：源正细胞首席科学家周向军

主持人：海通郑琴+ ~, w* H* [+ K4 O. d1 H% k3 y
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电话会议重要观点总结：
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细胞免疫治疗国际上相对成熟，国内技术与国外相比有10-15年的差距。目前没有临床试验能够证明非特性的细胞治疗比如NI或者CIK对肿瘤有明确的疗效。由于非特性的细胞对肿瘤细胞的杀伤力没有T细胞的强，所以CART是未来的发展方向。在CART临床试验上进展比较快的，进展比较快的企业有诺华，诺华可能在2015年有好消息。与单抗相比，不会被单抗所替代，有自己的优越性，能够清楚公斤级的瘤负荷，但是关键点在于如何找到特异性肿瘤抗源的靶点。CART作为药品来监管，自体细胞治疗作为医疗技术来监管，这是两个不同的监管途径，但是从临床疗效上来说，对不同肿瘤，都有治愈和改变五年生存率的情况出现。
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以下为会议详细笔记：
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郑琴：我们最近对细胞治疗这块进行了梳理。这块的话我们整体的观点是主要可以把它分为两类，一类是干细胞治疗，一类是免疫细胞治疗。
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干细胞的话会形成很大的潜力，主要是基于国家政策有加速放宽的趋势。我们认为一旦政策放宽，会有很大的潜力。从国内干细胞产业链看的话，干细胞的应用主要是脐带血库、新药筛选和治疗三大板块。目前脐带血的存储业务也是最为成熟、最为重要的产业化项目，那么未来产业化的方向是基因诊断试剂、基因药物、干细胞产品以及干细胞移植等等。而相关的公司有中源协和、金卫医疗、北科生物等。& M1 J+ B& W$ s

而免疫细胞治疗是当前科技当中唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。CIT等疗法也是在我国的三甲医院、医疗机构广泛使用。CART细胞疗法是国际未来的发展方向。那么我们认为免疫治疗与手术方法的结合能体现优越性。那么多种免疫治疗方法共同协作能够更好的效果。上市公司主要通过合作的方式进入细胞治疗的领域，相关涉及的公司有香雪制药、冠昊生物、康恩贝、姚记扑克、开能环保、和佳股份等等。今天我们邀请了业内知名专家，源正细胞首席科学家周教授来为我们指点迷津，分析国外的情况，对照国内的进展，剖析整个行业的现状。我们会留30分钟的时间给大家提问题，现在有请周教授。/ T9 m/ n( k* d2 |$ B
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周向军：各位早上好，我是源正细胞首席科学家周向军。按照主持人的要求，我会先花20分钟左右的时间和大家分享一下整个领域最近碰到的情况。我们先讲解下怎么细胞治疗突然热起来了这个事情、肿瘤免疫细胞治疗到底是怎么回事、我们国内有哪些机构在做这样的工作。

为什么细胞治疗会突然热起来呢？我想中国资本市场是跟着美国资本市场的。美国对细胞治疗有几个大事件。集中体现在今年五月份福布斯的封面文章。如果大家读过福布斯的这篇文章就会明白，如果没有读过建议大家读一下，因为有中文翻译了。它的封面文章选用诺华CEO作为封面人物，标题就是：这个把肿瘤治愈了。后面反映的故事就是以诺华介入了细胞治疗为主线。介绍了肿瘤免疫细胞在最近的进展。在美国的资本市场上来看，另外两个比较重大的事件，一个是从资本层面纷纷介入到这个领域了。一个比较典型的例子是juno在它的A轮融资完成了1.75亿美元的融资，它做的就是肿瘤免疫细胞治疗。另外一个是刚刚在两个星期之前资本，在美国，一个小公司上市了。它的IPO也融了1.25亿美元。上市当天就上涨70%，它也是做肿瘤免疫细胞的。更进一步，是美国几个大的药厂也都纷纷介入这个领域里来了。以诺华作为代表3年前介入了。今年一个是GSK介入了，辉瑞在6月份也介入了。美国资本市场对这种技术的憧憬慢慢也传达到国内的领域。美国资本市场为什么对这个技术憧憬呢？它的科学基础在哪里呢？反映在美国的两个重大的肿瘤领域的会议上，一个是在4月份AACR（美国肿瘤研究年会），是从事基础研究的；还有一个就是6月ASCO（临床肿瘤年会）。在这两个会上，所有的报告都是数据都是围绕肿瘤免疫细胞治疗的。在肿瘤免疫细胞治疗中能看到的曙光性的数据是怎么样的呢？这里有两个代表性的人物和两类代表性的技术：1.诺华的合作伙伴美国宾夕法尼亚大学的他中教授。他中教授在6月6号访问了深圳，在深圳的演讲上他提到他的实验的两个结果数据：经过他的CART细胞治疗复发的急性B细胞白血病的完全缓解率是90%，完全缓解就是临床上治愈，也就是说CART细胞治疗复发的急性B细胞白血病（qll）的90%治愈；对于慢性B淋巴白血病（cll）,它的完全缓解率是87%。这两个数字在肿瘤治疗领域上来讲都是革命性的数字了。所以在ASCO会议上也是邀请他做主题报告。2. 另外一个结果是美国NIH一个教授Rosenberg教授做的。Rosenberg教授可以称作免疫细胞治疗之父了，因为他在80年代首先发明了白介素-2，白介素-2启动了整个免疫细胞治疗。到了90年代，他研究了LAK细胞，肿瘤体源性细胞。他在今年四月份的会上报道了肿瘤治疗的技术。然后他的文章在5月9号的Science 上发表了。他在一个胆管癌患者身上专一性地扩增出一个针对肿瘤突变的一个T细胞，回收病人，就把病人的肿瘤控制住了。这也就证明了针对肿瘤特异性T细胞是可以治愈肿瘤的。这两种技术构成了肿瘤免疫细胞治疗的两种主流的技术。CART细胞属于基因工程改造的T细胞技术。这个在监管上属于体外基因治疗。Rosenberg的技术是在病人体内特异性的扩增培养出来的病人自身的T细胞。这类技术属于个性化的治疗，在中国被归类为第三类医疗技术的。这就是肿瘤免疫细胞治疗的两类主要的技术方向。但是它们也有共同的特点：它们都是T细胞，第二它们都是对肿瘤特异性产生的T细胞，第三它们的临床上它们完全控制肿瘤的增长，患者可以做到带瘤生存或者是完全治愈的这样的状态的。这是在美国资本市场对肿瘤免疫细胞治疗那么热的一个科学背景。同时除了肿瘤免疫细胞治疗以外，还有另外的产品，称为单克隆产品。这里是有几个大药厂做代表的，一个是BMF的，一个是默克的，一个是罗氏的，针对叫PD-1蛋白的单抗。单抗的基础就是保护体内的T细胞,单克隆抗体的作用机理是间接的，它是通过保护体内的T细胞起作用的。另外肿瘤免疫细胞治疗的体外回输治疗是直接的。这两类呢，组成了肿瘤免疫细胞治疗两个大的技术。这体现在前十大药厂在纷纷介入了。BMF、默克、罗氏它们是做单克隆抗体的，辉瑞、GSK、诺华，它们是在做T细胞治疗。这是美国的情况。美国的肿瘤免疫细胞治疗有二十年的历史了。从Rosenberg的白介素-2，到lak细胞，到90斯坦福大学一个教授发现cik细胞，到本世纪开展的叫dc细胞，到近五年开发出来的肿瘤特异性的多靶点的T细胞和肿瘤特异性的CART细胞和TCRT细胞这两种技术。前后技术发展已经大概可以分为四个代次了。从最早lak细胞，第一代，CIK，第二代，dc，第三代，到现在多靶点的T细胞，这是第四代的技术的发展。以上讲的就是美国肿瘤免疫细胞的简短历史和它表现的临床的有效性造成了美国资本市场的追逐。美国资本市场的追逐首先体现在美国几个大的药厂纷纷把这些技术纳入它们的产品线上去，引发了美国的资本市场也纷纷投入到这个领域的创新公司里面去。这就是为什么传递到中国，目前也热起来了。那么在美国，肿瘤免疫治疗究竟是怎么定义的呢？在美国，去年四月份，UCFF大学召开的，Science举办的产学研会议上，他们明确地把医学干预手段药物分为三大类：小分子药物、大分子药物，细胞药物（以细胞做基础的治疗性分子，细胞治疗）。所以在美国产学研界把细胞治疗当成一个小分子药物、大分子药物三足鼎立的治疗手段了。细胞药物是一种活的成分，所以它的监管模式、推广和小分子、大分子不一样。目前，不管是FDA也好，还是中国的CFDA也好，监管落后技术的发展，形成了一种技术领先、监管落后的局面，给了很多的中小公司的机会。这也是美国的VC也好，PE也好纷纷介入到中小公司的商业背景。可能有不同于大药厂的商业模式存在，来进一步推广应用细胞治疗的技术。
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我简单介绍下，细胞治疗在中国是一个什么样的情况。中国一直跟随着美国的技术进步来做。在90年代中期，引入了LAK细胞。90年代末，卫生部也批准了63个实验室进行LAK细胞的应用。所以，LAK细胞是由卫生部作为医疗技术来监管的，因为LAK细胞有医疗技术的特点，它是个性化的治疗手段，必须从病人体内抽血，培养之后回输到体内。它和药品不一样，是不能大规模生产的，所以它作为医疗技术来监管。90年代末本世纪初，就靠CIK进行。美国在90年代末对CIK细胞进行研究，不过本世纪CIK细胞在美国已经被完全放弃了。因为在美国的研究中发现CIK细胞可以改善病人的生活状况，比如降低癌痛，增加睡眠、饮食，但是CIK细胞对肿瘤治疗没有明确疗效。目前没有一个前瞻性的、随机对照的实验能证明CIK细胞对肿瘤治疗有明确疗效。但是我国做了大量的学术研究找出大量的典型病例，但是典型病例从循证角度不足以证明有效性，必须临床试验才能证明有效性。到2009年，卫生部专门颁布了第三类技术，把一些新的技术，但是它的临床有效性未能得到充分验证，只是理论上有效的，伦理上有些争议的技术归为第三类技术，由卫生部来直接审批。颁布的技术里自体免疫细胞排在第四个。但是相关技术指南迟迟不能出台，原因是中国缺乏肿瘤细胞治疗的循证学依据。没有单位做临床试验，仅仅做临床应用，这就和几年前的干细胞一样。各个单位只做收费的临床应用，不做不收费的随机的临床试验来检验它的有效性和安全性。所以目前的监管处于两难的状况，要出台监管措施，又没有临床的数据。另一方面，又不能把它完全地关死，从创新的角度上，从原则上支持的。据我所知道的，我们业内的人要求监管措施尽快地出台，但是监管处于一个两难的状况。而国内的研究以大的中心医院和大的科研院所为代表。这里面有上海东方肝胆外科医院的生物治疗科，在吴孟超院长的带领下，从05年开始干细胞和自体免疫细胞的研究，媒体也有报道。还有301医院的生物治疗科的谭主任在CART上是国内研究最广泛的了。还有几个大的肿瘤医院包括天津肿瘤医院和中山肿瘤医院都做了大量的CIK细胞方面的工作。近年来，很多海外留学生回国创业，带来技术，和美国差一个代次，差5年时间。大医院的研究落后国外1-2代次，差10-15年。中小企业技术领先，获得支持不足。国内的状况主要是几个，第一个是政策监管不明朗，研究落后国外1-2代次，当然有部分实验室是和国外能同步的。第三点，现在可能会过热。任何事情过热可能会有问题。$ e1 f6 [# v" L/ z$ Q

我花了20分钟左右的时间就细胞治疗突然热起来了、肿瘤免疫细胞治疗、国内研究的情况向大家做了一个简单的汇报。! O  o' s& O( U

1问：周教授你好，我请教一个小问题。现在CART都是把病人的T细胞取出来在体外基因工程改造，再把它输回去那么我问一下，去处理的是原代细胞基因工程改造是通过瞬时表达、瞬时感染，还是整合在基因组里面？5 p0 b6 z" l/ K+ N- O& C1 F1 z
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答：目前用到的技术是慢病毒和逆转录病毒，所以是长期表达的，作载体，回输到体内会形成记忆性T细胞，在体内可以存活3年，这也是治疗有效的重要原因。$ c+ ]. u. n( X% x

2问：这个T细胞存活久？正常T细胞在体内存活多久？

答：因为会形成记忆性T细胞。理论上有长达数年的存活时间，目前已经观察到的有3年以上的存活期。在首例治疗的病人身上，3年之后检查，发现存活的T细胞，没有检查到任何肿瘤细胞，处于完全治愈的状况。T细胞在体内总是在一个动态的过程中。初始细胞（naïve）接触靶点到会激活，会增殖，会形成效应细胞攻击病原体或者是肿瘤细胞。其中一部分细胞会形成记忆性T细胞，在下一次遇到同样的靶点的时候，会扩增，会增殖，会攻击这些细胞。效应细胞会这个过程中会损失，会代谢掉。可是记忆性T细胞的存活会有几年时间的。
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3问：效应细胞攻击靶细胞副作用大概是个什么情况？' ~6 C+ ]! k. T' [) o! @! l( Y
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答：你问的这个很重要，CART技术的副作用是“免疫效应”过强导致的。CART技术杀肿瘤效果太强大了，强大到可以消除体内7.8磅的瘤负荷，也就是3-4公斤的瘤负荷。它可以把这些肿瘤细胞完全清除掉，它在短时间内大量清除肿瘤细胞的时候呢，会造成我们称之为“融瘤效应”的作用，一下子在局部消融掉大量肿瘤细胞，会在局部产生炎症反应，释放出大量的细胞因子，叫作“细胞因子风暴”，会造成脏器的功能的衰竭。在临床试验上，“细胞因子风暴”造成脏器的功能的衰竭，造成死亡已经有数例的报告了，所以病人必须在ICU里做，病人就是在42的高温里。现在也找到了一些对应的措施来降低副作用的影响。第一个是降低回输的细胞数量，第二个是病人可以预防性的回输针对细胞因子的综合抗体，这里主要是两类，一种是针对白介素-2的单克隆抗体，一种是针对白介素-6的单克隆抗体，来中和可能产生的细胞因子。所以这个问题已经得到有效地控制了。不管CART细胞也好、TCRT也好还是Rosenberg的方法也好的它的好处它识别的位点是针对肿瘤的靶点的。正常细胞它不识别就不会有杀伤作用。1 y5 |: D, r! ^, p, d3 W2 I0 N

4问：我明白，但是抗原有些只是高表达和低表达的一个区别，没有绝对的。
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答：B细胞起源的白血病，甚至B细胞起源的淋巴瘤，它用到的是CD19和CD20，这就是B细胞本身的表面分化靶点。所以它是把所有B细胞清除掉，包括里面的肿瘤细胞。这时候，患者要长期外缘补充免疫球蛋白。第二个，CART细胞也好、TCRT也好是针对肿瘤突变的一个抗原表位。高表达的靶源不能用CART技术，这种疗法，必须有肿瘤独特的靶源才能使用。因为它杀肿瘤效果太强大了。在TCRT里面有用过对肿瘤高表达的抗源的，它的副作用很明显，因为它会有脱靶效应，把正常细胞里，虽然是低表达的也消灭掉了。反过来想想，它的副作用那么大，它的杀肿瘤的效果就是那么好！福布斯文章用的词是“治愈”了肿瘤。+ ^5 L+ C2 l5 r
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5问：我再请教下，如果是绝对的肿瘤的靶点的话，将来它有可能会被单抗类药物替代吗？2 J8 s" o* c+ j7 L
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答：目前认为是它替代单抗药物，而不是单抗药物替代它。第一个，不能简单说是单抗的替代。肿瘤治疗里面从00前后，陆陆续续有药品上市，包括有些临床效果相当不错的，通过临床应用发现，针对肿瘤表面靶点的抗体，对患者5年生存率没有很大改变，更多只是延长了患者的中位生存期，这一点呢，和小分子的靶向类药物是类似的。近年来，由BMF起投的，针对pd-1 的抗体和默克起投的公司，它们的药理作用保护T细胞，临床上，有治愈的病例出现，相信可以病人改变5年生存期。' `. w5 h; X# j/ R& I
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6问：单抗药物不也可以识别单个靶点吗？" P$ v3 c; R& k3 W" ^

答：但是单抗药物杀肿瘤的效率不如T细胞技术高。单抗药物基本上没有改变患者的五年生存率。可以改变患者的五年生存率，甚至治愈肿瘤。这是两个技术的一个根本性差异。4 h1 h1 U: M: b* z' b
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7问：我还有个小问题，取出T细胞在外面培养，回收大概要多少时间？

答：一般来讲要2-3周的体外培养过程。1 p6 @! ~6 s$ ^# t7 ~
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8问：现在有没有T细胞技术做成通用药物而不是自体，个体化的治疗的？
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答：你问的问题是大药厂最关键的。我刚也讲到大药厂现在很痛苦，因为自体免疫细胞的技术必须是个性化的治疗。这和大药厂它们熟悉的商业模式完全是不一样的。所以大药厂也在寻求一个能从药店拿回来用的一个技术。辉瑞在2、3周前购买法国的一个小公司，做一个异体的T细胞株的技术，通过基因工程改造，再回输到每个病人体内。这样他们可以在每个城市里建一个大的中央实验室来供应各个医院，而不是每个医院小的实验室来做。  F: g; z1 i/ o5 E
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9问：从技术来说还不是很成熟，目前还处于研发阶段？
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答：从研发角度来说，目前在临床前阶段和临床概念验证阶段。# q/ u( q# `) c8 v7 s

10问:CART技术还有TCRT技术的治疗效果远远好于之前FDA批准的治疗前列腺癌dc细胞技术吗？所以大家才关注。$ f( n# L8 x# Q. h" o+ ^# g

答：对的，FDA在2012年批准了第一例dc细胞治疗，德国在今年4月份批准了第二例用于脑胶质瘤的dc细胞治疗。dc细胞技术的原理是在体内扩增出针对肿瘤特异性的T细胞。所以它还是间接的，它起作用的还是体内的T细胞。这个技术从发展代次来说属于90年代末期的技术。美国的公司prowin、danjon在00前后做临床一期，10年之后获批上市。但是它们用的技术已经被培养改变T细胞的技术所取代了。现在的技术比dc细胞技术疗效更好。

11问：另外CART技术还有TCR技术和CIK技术到底哪个好？/ T9 A: |5 ~0 n: l

答：我们提到 NK、CIK都是的非特异性，目前没有任何证据表明非特异性的细胞疗法对肿瘤有明确治疗作用。% H0 `, x- [: [! _" Q' b) e1 C) e
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12问：把nkT和cik改造成特异性疗法，有没有这种可能性？2 o( a% s& F+ V( ^* j+ x

答:目前有尝试nkT在做。但是nkt和cik不行，因为这两个细胞的肿瘤杀伤能力没有T细胞强，你已经有了强的T细胞，为什么不用T细胞？T细胞相当于野战军，其他相当于民兵。1 Q% I+ o, }% _$ B4 q/ t' K9 |

13问：周教授，我想知道CART技术，在美国官方的肿瘤治疗指南nccn指南对CART是什么样态度？/ g# ?5 L; C# W3 e) }

答：你问得非常非常专业，我很高兴你提到这个问题。因为目前我们对国外的信息来源主要是两类。一类是行业网站，包括你提到的nccn网站，是美国肿瘤治疗指南的官方网站。还有非常重要的是美国NIH维护的clinicaltrial.gov。所有的临床试验都需要在这个网站上登录，完成一个前瞻性的、随机对照的实验，被同行认为是一个有效的结果之后，就会被专家写入nccn肿瘤治疗指南了。这个技术就会被行业、被医生所应用了。这个行业最重要的信息是nccn网站和clinicaltrial.gov。在这两个网站查询之后呢，CART临床试验主要在临床试验阶段，nccn还没有把CART和TCR写入任何指南。现在看，它还需要最快两年时间才能写入指南，因为它一般是在杂志，比如《新英格兰》发表结果一年后的时间，同行没什么意见了，专家才会把它写进指南，所以指南对技术会有三年左右的滞后性。

14问：从您刚才讲的90年代这项技术开始出现，到现在20多年过去了。这当中不断演进，为什么从临床试验角度推进得这么慢？有什么样的问题在里面。
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答：实际上，临床推进的非常非常快，不是慢。如果你知道药物发展历史的话，单克隆抗体最早发现是在1974年，到第一个单克隆抗体药片批准1990年，它也是有20多年的发展历史。T细胞治疗20多年的发展历史过程中，从进步来说并不是慢的。如果搜索中打入“T细胞治疗”，你会看到全国很多公司在做T细胞治疗，所以进步不是慢的。
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15问：现在全球进程最快是哪家企业？$ t7 e! Q" _+ F7 Q) s, b5 T
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答：全球进程最快是我之前提到的三家企业：1.诺华的合作伙伴，诺华资助的美国宾夕法尼亚大学。2. 今年上半年有几个大的肿瘤研究中心的技术合并而成的（newyork tumor center、capital tumor center）3. Rosenberg教授作为科学发起人的公司。
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16问：我们国内企业，目前的进展。

答：国内企业，我还没有看到CART和TCRT的临床试验。临床试验要在clinicaltrial.gov注册的。所以可以从clinicaltrial.gov上查询。我们查询之后会发现我们没有任何一家企业在做这个工作。我判断他们做临床前这个工作。

17问：宾大和诺华他们到了临床几期了？/ H  |5 @8 ]- j5 ?& K0 i" [

答：临床二期，我相信他们快的话2015年会有好消息。. u' g* ~: ]* ?. v) B
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18问：国内免疫细胞跟这个是没关系的是吧？/ w1 E- u" ]/ ^0 u

答：国内从事免疫细胞治疗的有很多单位。大体技术可以分为四个代次。从LAK细胞，现在已经被淘汰了，CIK细胞，在国外已经被淘汰了，DC细胞，国内外都有在做，T细胞主要是美国在做。国内有人在跟踪，在去年重大项目单项，国家2000万支持CART和TCRT的技术研究。) j$ a- i9 ~$ F- n4 h5 H
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19问：5月9号science的文章是讲胆管瘤，是固体瘤的一个进展吗？8 Q$ e# A6 z7 w0 @$ V, P4 p$ P3 M% V
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答：对，对它的评价高，因为它是一个实体瘤。
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20问：与ABC抗体偶联毒性药物和细胞疗法的副作用比较，从应用上，疗效哪个更好一些？* {0 Z, D* ^1 U& p
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答：所有的单抗偶联毒性药物的靶点不是百分百肿瘤特异性，所以它们有脱靶效应，这是它们有副作用的主要来源。第二点，说句题外话，最早做所有的单抗偶联毒性药物是夏威夷大学的一个小公司。90年代初，我在夏威夷大学学习，所以我知道他们的情况。他们用海洋最毒最毒的毒物偶联到单克隆抗体。他们工作了20多年，产品也没能上市。Abc还是有很多很多的技术问题在这儿。

T细胞技术能解决公斤级瘤负荷，这是除了手术以外，不能想象的。) C! R# z: H0 u" _) s: w4 P1 n& s
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21问：我们都是用病毒载体，是不是？% Y# ^3 w- ]$ ?
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答：对。如果是CART技术的话是属于体外基因治疗，从监管上属于药品，受CFDA管理；如果用到Rosenberg的技术，就是个体的体外的扩增回输的话，中间没有病毒载体介入的，归类为医疗技术，由卫计委来管理，主要实施单位是医院。' ~) b- o/ L, ~; f# _& @

22问：任何评价病毒载体的安全性？+ Y* g8 @  g: d3 u

答：病毒载体无论是慢病毒、逆转录病毒，它的本身的安全性是可控的。
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23问：进入体内安全如何保证？进入体内后，可能会和细胞相互作用。4 F2 \. x7 q% j1 a8 H  I

答：你问的问题很重要。在这个技术应用到人体之前，需要对它的安全性做一个评估和研究。这也是为什么从监管上把它们归类为药品，而不是医疗技术。归类为医疗技术的都只是T细胞体外培养，没有引进外源性基因到细胞里面。CART技术通过病毒载体引进外源性基因，需要做一个评估。" f. y" D9 O$ [+ G3 [1 O' l/ o
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24问：未来发展的趋势是以病毒载体为主，还是非病毒载体为主？3 _& W7 a& \9 N7 L  y# p

答：药厂会做病毒载体的，医院会做非病毒载体的。非病毒载体的会按照医疗技术来管理，大药厂会做病毒载体的，因为它们按照药品来管理，问题是在难来每个医院里很提供技术，所以它们希望可以建一个中心实验室，向每个医院提供，它就会选择药品管理的技术方案。

25问：药物研究得非常火热，欧盟曾经有批准过单一遗传病的药品，为什么没有正式的药物被批准？$ A9 k6 d/ J: E* o' v7 d6 Q9 m# m

答：你问的是一个基因治疗的产品研发。基因治疗在国外也是很热很热的领域了。除了肿瘤治疗适应症以外，还用在了其他适应症，比如你提到的单一遗传病的适应症,用到CART和制备干细胞的ips上，因为它们都用到慢病毒和逆转录病毒。从药品分类角度来说，基因治疗本身，取得了很大的进步。除了欧盟批准了一个产品，美国也有公司申报上市的产品。

26问：我们国内在03年的比较热的“今又生”。我想知道为什么在之前那么火热，现在又稍微有点沉寂了？# Z- `' q, X; \- Q6 }

答：这个品种是我们公司投资的。05年上市之后我们公司也把这个转让给其他公司了。1 ]5 s( M0 ]. P+ j

答：第一有技术原因，第二有2006年药监局的政治风暴原因。" ?8 V  D4 Z3 ?! W2 F

27问：能不能详细说一下。
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答：好，技术原因是这个产品需要把基因治疗打到瘤体内，它才能够起作用。所以要解决一个物理递送的技术过程。如果任何一个适应症比如头颈部的肿瘤，能够在肿瘤内部能多点注射的话，肿瘤的消亡是非常明显的。在临床应用上，医生不能很好地把握。不能多点瘤内注射影响它的疗效。7 `) B1 E% F# ~1 J$ j4 o
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28问：现在整个市场也是比较乱的。监管上也有问题。有没有像干细胞一样，发展得那么热，最后被全部叫停？+ |! X, {' G3 O/ {. p

答：这是行业的同仁们忧心忡忡的地方，在行业的学术会议上，每一个教授，每一个从业人员，最后都表达他们的忧虑。5 ]+ V! q* D" I8 R$ Q

29问：CART技术对实体瘤比B细胞要稍微差一些，实体瘤的抑制作用比较强，是不是和一些抗体结合进行开发？* A  \. _* L* Z- B0 c) w

答：你问的CART技术研发遇到的一个问题。分两个层面，第一个，血液病肿瘤的话，它的治疗效果就是好。主要是任何一种药物通过静脉进去，都会充分到达肿瘤细胞表面，比如说我们那个疗效比较好的repaxin单克隆抗体，针对CD20的，它的效果就会比我们针对实体瘤的，肺癌的，乳腺癌的效果要好。血液肿瘤的局部肿瘤浓度高，这是它有效的一个前提条件，是我们区别血液系统瘤和固体肿瘤的一点重要的药理学依据。第二个，是能够找到这个肿瘤特异性的靶点。像CD19、CD20不是肿瘤的靶点，而是B细胞本身的靶点，B细胞清除掉，肿瘤细胞也清除掉了。患者没有B细胞可以存活，要长期外缘补充免疫球蛋白。CART技术要怎么找到对特定癌症，比如胰腺癌特定靶点。诺华他们已经开始做胰腺癌的临床试验了。他们认为他们找到了胰腺癌的特定靶点。所以很快实体瘤也会有结果出来。
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30问：关于无病毒导入，通过体外诱导T细胞回输体内是通过卫纪委监管，对吧？没有病毒导入，直接在医院就可以实施的。这种医疗技术需要FDA特别的认证吗？3 s% Q" q; R( t$ J. p
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答：不需要，它的监管的不同。食药总局是部级单位，监管药厂。卫计委是部级单位，监管医院。它们是不同的行业主管部门。
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31问：您的意思就是我只要把流程设计好，找家医院，就可以实施，完全不需要审批?' L; _% |7 n- e) g+ z) p
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答：需要审批，审批的通路不同。目前你需要是一个三甲医院。医院内部要通过两个审批。医疗新技术审批和伦理审批。然后将材料给卫计委审批。不过，卫计委目前只是在收报告的阶段，还没有开始逐一审批。

32问：T细胞治疗和以前干细胞一样，虽然在官方层面没有获得FDA认证，你可不可以为大家描述一下非官方地带的情况。; Z4 f) N1 _& m# S, D3 @! |; v
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答：不存在官方没有，官方有的。主要体现在大的综合性三甲医院和大的肿瘤医院都有生物治疗科。第二个，我也提到过，我国从90年代初期，就有临床应用工作，最早LAK，十多年前CIK，目前也有好几家医院，包括301，包括北大肿瘤。科技部和卫生部资助在国内开展转化医学的研究工作，肿瘤细胞的研究和应用是转化医学主要的，也是目前唯一看到有成果的技术。
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33问：我可能没有说的很清楚，我的意思是我们目前还没有上市的产品是吧？& U5 J" _* ]  K( _! ?
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答：许多同学对这一点上的理解，又把医疗技术的监管类比成药品的监管。药品的监管需要临床试验。医疗技术的监管不需要。比如我国的器官移植，也是作为医疗技术来监管。医院可以在医疗系统的监管下，进行个性化（一对一）的治疗。
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34问：您的意思是不是说细胞治疗这一块都是通过卫计委来监管？  f6 {$ I! b( g. \$ b1 w
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答：不对，能归类为医疗技术有两个特点：1.自体细胞2.个性化（一对一）

35问：是不是说医疗技术的进入门槛比较低。+ M3 c$ F2 i5 _$ R9 m* t( N5 M1 Y

答：各大医院现在都有生物治疗科，主任一般都是在海外从事科研的研究人员。如果你作为一个厂家，要让他们采用你的技术，我相信门槛很高很高。2 n; y5 I( ~# G0 s' W
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36问：我提一个基础的问题，您对这两个市场的看法，您是否看好细胞存储、基因测试市场？
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答：基因测序、细胞存储这两个市场的前景取决于这两个市场给患者带来的收益。基因测序在给患者带来好处方面还有很长的路要走。免疫细胞存储要患者在存储几年之后，能够用得上，这同样也是没有证明的。基因测序、细胞存储在CART上面得到交叉应用了，我们叫作体外基因治疗的。在体外诱导T细胞回输体内。再者，辉瑞、GSK、诺华，它们介入本身就是对市场的提示了。
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37问：我们这个临床试验需要的标本量是多少？
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答：09年颁布的指南草案提出来，申报最小需要50例临床应用或者临床试验的结果,不需要像药物一样一期、二期、三期这样.它们的监管是不一样的，也不应该一样。我刚才反复强调过，它的自体、个性化。

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