简析：肿瘤免疫疗法成为投资热点

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2014-07-16
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) K; I) h% K/ J$ O# c: K; U* C编者按：继 Science 杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位后，在今年美国两场权威肿瘤学术会议 AACR （美国癌症研究会）和 ASCO （美国临床肿瘤学会年会）上，细胞免疫治疗再次成为前沿聚焦点。
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1 肿瘤免疫疗法是消除晚期恶性肿瘤的最有效方法？
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  M3 N) q9 L0 ^; n6 x' `根据世界卫生组织统计，全球每年新增癌症患者1300-1400万人，年死亡人数高达800多万。为了抑制肿瘤的生长，科学家已经研究了多种策略，包括常规的手术治疗以及放疗、化疗，射频消融，电极消融、光敏消融技术等各种热消融技术，抗肿瘤血管生成疗法。
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- m% Y. S9 n# x; Q9 F0 n4 J然而，癌症的治疗过程相当复杂，目前所有治疗手段都是有一定的局限性。其中，前两类方法均会造成对健康细胞的损伤；而就抗肿瘤血管生成方法而言，20世纪70年代，科学家也曾提出了著名的“饥饿疗法”，即通过抑制肿瘤生长所必需的血管生成，阻断其获得氧气、养分等生长所需，从而最终饿死肿瘤。到此之后，抗肿瘤血管生成的药物也得到了较为充分的研究，然而就临床效果而言，尽管“饥饿疗法”使不少晚期恶性肿瘤患者延长了生存期，但并未实现彻底消除肿瘤细胞的效果。+ Z. U/ C+ R) {2 q. }$ z

$ K" D. ~; l$ p& z因此，彻底消除肿瘤细胞的疗法，一直是肿瘤学研究的目标。1985，美国国立卫生研究院（NIH）把细胞因子治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗、细胞免疫治疗在内的肿瘤生物治疗视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。其中，人体的免疫系统非常强大，而利用人体自身的免疫系统治疗肿瘤，即细胞免疫治疗在理论上成为唯一有可能彻底清除癌细胞的方法：免疫应答可以发现并破坏肿瘤细胞（包括在没有其他辅助治疗条件下清除复发的癌细胞），因而免疫治疗方法被认为是最精确、最强大和最安全的疾病预防和治疗机制，应用于控制感染性和非感染性疾病（包括癌症）的免疫应答。% P/ P$ p- |, R4 D

, s0 t. f* T6 ]2 现有免疫疗法的应用局限
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然而，在实践中癌细胞也会通过“伪装”使T细胞无法精确地“锁定”，这已为历史上的多次研究所证明。癌症的免疫治疗研究始于1891年纽约外科医生威廉姆 · 科利（ WilliamColey ）的研究。他将细菌注入肿瘤患者体内以诱导免疫应答。此后，研究人员和制药公司多年以来一直努力开发新免疫疗法，包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体、过继T细胞疗法、肿瘤疫苗等方法，其中早期开发应对癌细胞的疫苗研究最为常见，但至今其临床效果并未达到预期。
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在治疗性疫苗的研究进展不顺利时，不少研究者也将目光投向了单克隆抗体。2011年，美国食品药品管理局（FDA）批准了新的免疫治疗药物 Ipilimumab （ 商品名为 Yervoy ）。作为单克隆抗体， Ipilimumab 能有效阻滞细胞毒性 T 细胞抗原-4（CTLA-4），从而使免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。然而， Yervoy 有时诱导T细胞来攻击健康细胞，从而导致严重的副作用（540人的临床试验中，曾有7例致死的案例），使得部分肿瘤学家采取不倾向采用的态度。: \7 E% o1 F, \! w
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3 对现有方法的改进( w* k2 g: r8 `- z8 u( _
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尽管副作用仍然存在，但 Ipilimumab 的上市仍然成为了分水岭，越来越多的细胞免疫疗法得到研究，以提高免疫应答的效果，减轻其副作用。例如，为降低 Yervoy 的副作用，研究者开发了 PD-1 抑制剂，以激活 T 细胞对抗癌症。4 N, v7 w- J5 ]8 p+ d" v$ f& K6 Z

9 w  h, R/ g$ u1 B在这些方法的改进中，通过从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增，并向肿瘤患者体内输注抗肿瘤活性的免疫细胞，来激发、增强机体自身免疫功能，从而杀伤或杀灭肿瘤细胞治疗肿瘤的过继免疫治疗方法格外受到重视，目前正成为投资的热点，并被认为是有可能是治愈部分晚期恶性肿瘤患者的方法（此前的方法大多只能延长生存期，或者提高晚期的生存质量）。自1985年 Rosenberg 报道应用 LAK/IL-2 治疗晚期恶性肿瘤以来，肿瘤过继免疫治疗的临床应用在国内外得以广泛开展并取得了较好的疗效。
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( \( \7 ~. [/ _3 X, I1 \1 `理论上而言，肿瘤过继免疫治疗具有疗效好、副作用小、更个性化等独特的优势，而目前治疗性的细胞包括细胞因子或单克隆抗体活化的免疫细胞、树突状抗原呈递细胞、成体组织间充质细胞、血液—淋巴干细胞、人工诱导的多能干细胞等。不过，就现实而言，肿瘤过继免疫治疗还存在较大的局限，例如当前的细胞培养技术难度还较大，使得细胞疗法的成本和复杂性较高。
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此外，还有研究者拟通过联合治疗来研究，而免疫疗法也正为其中的重要策略。例如，过继性细胞免疫治疗可以作为手术、放疗、化疗的补充，与上述三种疗法联合应用，提高疗效和改善患者生存质量。! y# ]: H3 x6 n1 o5 M

& W* x0 M+ t( G) T6 e+ |' }4 细胞免疫疗法成为投资热点
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3 r# B# \" ~. T# m* N在这些努力下，甚至有乐观的分析预测认为，未来十年内免疫疗法将可用于60%晚期癌症的患者治疗，从而形成巨大的市场。研究机构 Global  Business  Insight 预计，2014年细胞疗法（包括细胞免疫疗法在内）市场规模将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率。从企业来看，包括罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等众多国际药企巨头在内的企业，也已经纷纷将其列入关注的重点；此外，相应的美国企业 Pluristem  Therapeutics 、 NeoStem 、 Athersys 也已加入这一市场，且部分企业正在向其他地区的市场渗透。7 q! c  l9 B; k8 k
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在国内，尽管不乏利用细胞治疗的研究（例如中珠控股和海欣股份已经完成了免疫疗法II期临床试验），但细胞免疫治疗方法的运用仍然有待进一步规范。