谢亭教授Nature揭示干细胞特化机制（附原文）

坤明

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. X! K7 \" X: B  d) D) M生物通报道  果蝇到人类成年生物体中都包含有成体干细胞，其中一些通过细胞分裂进行细胞更新，另一些则分化为替代耗损或损伤器官及组织的特化细胞（延伸阅读：赵可吉教授Cell子刊解析干细胞调控 ）。
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0 b7 ]3 V; h9 ~了解在成体干细胞中控制自我更新和分化平衡的分子机制，是开发出一些治疗方法实现病变、受损或老化组织再生的重要基础。
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在新一期的《自然》（Nature）杂志上，来自Stowers医学研究所的科学家们报道称，发现两个蛋白Bam和COP9之间的竞争平衡了果蝇卵巢生殖干细胞（germline stem cells ，GSCs）的自我更新和分化功能。
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0 m! D9 O: p3 H- ?6 N8 R论文的资深作者、Stowers医学研究所研究员谢亭（Ting Xie）博士说：“Bam是果蝇雌性生殖干细胞系统的主要分化因子。为了完成从自我更新到分化的转换，Bam必须失活一些自我更新因子的功能，以及激活一些分化因子的功能。”
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Bam在果蝇的分化细胞中呈高水平表达，而在生殖干细胞中则以极低的水平表达。COP9 signalosome (CSN)是Bam靶向的自我更新因子之一，这一进化保守的多功能复合物包含8个蛋白质亚基（CSN1- CSN8）。谢亭和他的合作者们发现，Bam以及称作为CSN4的COP9亚基在调控雌果蝇生殖干细胞的命运上发挥相反的功能。5 v. X; P  Y1 O" e* b" i

% A: {6 G* F1 R$ g+ s/ h1 _8 `  s" `通过分离和对抗CSN4，Bam可将COP9的功能从自我更新切换至分化。谢亭说：“Bam直接结合CSN4，通过蛋白质竞争阻止了它与其他的7个COP9组件结合。CSN4是唯一一个能够与Bam互作的COP9亚基。”
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8 l- c# R0 I$ g+ ~9 O谢亭说：“这项研究提供了Bam实现从自我更新转换至分化的一条新途径。”谢亭实验室结合遗传学、分子、基因组和细胞生物学方法来调查了果蝇的生殖干细胞和成体干细胞。5 h: O+ W" T7 P# w0 Q, m9 E# c

+ U5 U, S. R! n在这篇Nature论文中，谢亭实验室还报告称CSN4也是8个亚基中唯一未参与雌性果蝇生殖干细胞分化的亚基。“对于CSN4和其他CSN蛋白相反的效应，一种可能的解释是Bam分离CSN4，使得其他的CSN蛋白具有促分化功能，”谢亭说。7 r/ D% _( l# ]9 C7 Y0 m' }

" _3 a- @' k" J, x9 `- a“作为一种研究成体干细胞的强大模型系统，果蝇雌性生殖干细胞揭示出了许多新的调控策略，在随后我们证实了它们是普遍成立的，”论文的共同第一作者、堪萨斯大学医学中心解剖学和细胞生物学系研究生Su Wang说。
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4 f# B" O3 C2 z+ i( j. G" a4 e谢亭说，在未来的研究中他希望能够鉴别出一些使得具有CSN4的COP9能够促进生殖干细胞自我更新，以及没有CSN4的COP9能够促进分化的分子机制。
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发表在Nature上的这些研究结果是建立在谢亭实验室以往了解影响生殖干细胞自我更新和分化分子机制的研究基础上。以往该实验室发现了Bam是抑制E-cadherin表达的必要条件，E-cadherin是一种将成体干细胞与它们的组织微环境连接到一起，促进生殖干细胞自我更新的细胞间粘附分子。( ?2 R. G! [% `: S. L9 \3 {& B" P
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谢亭实验室还证实，Bam失活了另一个生殖干细胞自我更新促进因子eIF4A的功能，eIF4A在基因表达中起作用。谢亭指出，其他实验室的一些研究揭示出Bam还抑制了Nanos蛋白的表达。像COP9一样，Nanos 被视作对雌性果蝇中建立和维持自我更新生殖干细胞至关重要。: N8 P# L% G* W+ E3 ]" d8 Z* p
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4楼原文 感谢naturalkillerce 提供

坤明

Protein competition switches the function of COP9 from self-renewal to differentiation6 K+ |8 ^; ?2 Z! N+ M

) H) h, k1 z! h+ _- SThe balance between stem cell self-renewal and differentiation is controlled by intrinsic factors and niche signals1, 2. In the Drosophila melanogaster ovary, some intrinsic factors promote germline stem cell (GSC) self-renewal, whereas others stimulate differentiation3. However, it remains poorly understood how the balance between self-renewal and differentiation is controlled. Here we use D. melanogaster ovarian GSCs to demonstrate that the differentiation factor Bam controls the functional switch of the COP9 complex from self-renewal to differentiation via protein competition. The COP9 complex is composed of eight Csn subunits, Csn1–8, and removes Nedd8 modifications from target proteins……
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