Cell子刊：癌症向干细胞夺权

坤明

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生物通报道 在妊娠期间，某些激素会触动专门的乳腺干细胞生成哺乳必不可少的泌乳细胞。来自加州大学圣地亚哥医学院和Moores癌症中心的科学家们发现，一些与妊娠乳腺相关的乳腺干细胞也与乳腺癌中的干细胞有关联（延伸阅读：新的乳腺干细胞分离培养能力可加速癌症研究）。" m2 G0 H. h# B/ U

" d' B) J! N, o在发表于8月11日《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上的论文中，著名的病理学教授David A. Cheresh博士、病理学助理教授Jay Desgrosellier博士和同事们，明确确定了一条与侵袭性乳腺癌相关的重要分子信号通路，也是在妊娠期间乳腺干细胞促进泌乳细胞形成的必要条件。
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, C! X; b# N, ^' nCheresh说：“通过了解妊娠期乳腺发育的基本机制，我们获得了如何治疗侵袭性乳腺癌的一些不寻常的见解。这一信号通路可被我们所利用。某些药物已知可以破坏这些信号通路，或可干扰乳腺癌的发展过程。”
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8 p6 b" g+ B! b& G在妊娠期间，有一种新的乳腺干细胞群出现，它们不同于参与非妊娠乳腺发育和维持的那些乳腺干细胞。这些干细胞重塑了乳腺，使之为喂养新生儿做好准备。通常情况下，这些干细胞只推动早期重塑事件，并在开始生成乳汁之时被关闭。
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6 F0 W$ f% y  F3 L! o然而，研究人员发现癌细胞似乎劫持了妊娠期一些调控干细胞激活的信号，来生成更快速生长、更具侵袭性的肿瘤。论文的第一作者Desgrosellier说：“这一正常的信号通路最终促成了癌症发展。”7 o4 u! D8 }5 e7 i* z
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很早以前人们就知道怀孕与乳腺癌之间的联系。但怀孕和乳腺癌风险之间的关联非常复杂。尽管怀上孩子可降低妇女生命后期罹患乳腺癌的风险，但每次妊娠之后也可提高形成一种高侵袭性乳腺癌形式的短期风险。当前的研究表明，在妊娠过程中对于干细胞行为至关重要的一些分子有可能也促进了这些更具侵袭性的妊娠相关乳腺癌，研究员计划进一步调查这种可能性。3 z" U  P. e( I% B8 a# g4 v; M" r

9 b2 n5 p1 l% y( U  Z3 w0 {作者们很快指出，他们的研究结果不应该被解读为是避孕的一个理由。癌细胞篡夺的这一信号通路并不是乳腺癌的病因。但它有可能加速了其他因素，如潜在突变或遗传易感性引起的癌症。- {- l) N" m9 ~! `

0 z7 n7 w5 P5 c/ v$ k7 pCheresh说：“我们的研究谈论的并不是癌症的真正病因。而是解释了一旦引发癌症会发生什么。打个比喻：为了患癌，你必须首先以一个癌基因作为开始，这一基因携带了一种突变，有潜力触发癌症。将癌基因视作为打开汽车的点火装置。癌细胞利用这些信号通路就像加油。它让汽车移动，但如果癌基因不首先启动这一过程它则毫无意义。”
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. U( T7 D* h& o. z! `& s1 j3 e研究人员将焦点放在了作为重要通讯介质的整合素（integrins）细胞表面受体蛋白家族上，并最终集中研究了这一家族的一个成员整合素αvβ3。αvβ3又称作CD61，已知它与转移和某些癌症药物耐药有关。  x# U6 C) ?7 o+ S2 u

5 J  B3 E9 L' M! s8 m! [2 qCheresh 指出CD61是参与妊娠期间乳腺发育和癌症的一条信号通路极好的标记物。它很容易检出，可用于诊断及治疗乳腺癌病例。“检测CD61或可帮助医生确定使用哪种治疗方法，了解他们或许正在应对的是更具侵袭性的但可治疗的乳腺癌形式。例如，现有的一些阻断CD61信号的药物有可能是另一个潜在的治疗方面。”
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坤明

Integrin αvβ3 Drives Slug Activation and Stemness in the Pregnant and Neoplastic Mammary Gland
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Although integrin αvβ3 is linked to cancer progression, its role in epithelial development is unclear. Here, we show that αvβ3 plays a critical role in adult mammary stem cells (MaSCs) during pregnancy. Whereas αvβ3 is a luminal progenitor marker in the virgin gland, we noted increased αvβ3 expression in MaSCs at midpregnancy. Accordingly, mice lacking αvβ3 or expressing a signaling-deficient receptor showed defective mammary gland morphogenesis during pregnancy. This was associated with decreased MaSC expansion, clonogenicity, and expression of Slug, a master regulator of MaSCs. Surprisingly, αvβ3-deficient mice displayed normal development of the virgin gland with no effect on luminal progenitors. Transforming growth factor β2 (TGF-β2) induced αvβ3 expression, enhancing Slug nuclear accumulation and MaSC clonogenicity. In human breast cancer cells, αvβ3 was necessary and sufficient for Slug activation, tumorsphere formation, and tumor initiation. Thus, pregnancy-associated MaSCs require a TGF-β2/αvβ3/Slug pathway, which may contribute to breast cancer progression and stemness.
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naturalkillerce

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Developmental Cell, 2014; 30 (3): 295 DOI: 10.1016/j.devcel.2014.06.005" n$ L: e  N2 l/ m( b' f+ L# _
http://www.cell.com/developmenta ... 534-5807(14)00376-1